米索前列醇對比縮宮素預防產后出血的臨床有效性及安全性的Meta分析

董魏徵　董敏　陳海燕　徐萌艷

中圖分類號 R714.7;R984 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2021）21-2655-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.21.16

摘 要 目的：系統評價米索前列醇對比縮宮素預防產后出血的臨床有效性及安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library，檢索時限均為建庫起至2021年2月15日，收集國內外公開發表的關于米索前列醇對比縮宮素預防產后出血的臨床有效性及安全性的臨床隨機對照試驗（RCT）。對檢索獲得的文獻根據納入與排除標準進行篩選和質量評價，并采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共納入14項RCT，合計25 732例產婦。Meta分析結果顯示，米索前列醇組產婦在平均出血量[MD=14.96，95%CI（-2.62，32.54），P=0.10]、第三產程時間[MD=-0.03，95%CI（-0.19，0.13），P=0.69]、輸血率[RR=0.91，95%CI（0.74，1.12），P=0.37]、惡心發生率[RR=1.06，95%CI（0.85，1.31），P=0.60]方面與縮宮素組比較，差異均無統計學意義;但是寒戰發生率[RR=2.99，95%CI（2.22，4.04），P<0.000 01]、發熱發生率[RR=4.31，95%CI（2.79，6.67），P<0.000 01]、嘔吐發生率[RR=2.16，95%CI（1.63，2.88），P<0.000 01]、腹瀉發生率[RR=2.67，95%CI（1.79，3.98），P<0.000 01]均顯著高于縮宮素組。結論：米索前列醇預防產后出血的效果與縮宮素相當，但是不良反應發生率較高，在使用過程中需密切關注不良反應發生情況。由于納入的研究存在一定的局限性，今后仍需多中心、大樣本、高質量的RCT進一步驗證本結論。

關鍵詞 米索前列醇;縮宮素;產后出血;有效性;安全性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of misoprostol versus oxytocin in preventing postpartum hemorrhage， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， VIP， Wanfang database， CBM， PubMed， Embase and the Cochrane Library， randomized controlled trials （RCTs） published at home and abroad about clinical efficacy and safety of misoprostol and oxytocin in preventing postpartum hemorrhage were collected during the inception to Feb. 15th， 2021. According to the inclusion and exclusion criteria， the included studies were screened and evaluated. RevMan 5.3 software was used for Meta-analysis. RESULTS： A total of 14 RCTs involving 25 732 lying-in women were included. The results of Meta-analysis showed that compared with oxytocin group， there was no difference in the mean blood loss （MD=14.96， 95%CI（-2.62， 32.54）， P=0.10）， the time of the third stage of labor （MD=-0.03， 95%CI? ?（-0.19， 0.13）， P=0.69）， the incidence of blood transfusion （RR=0.91， 95%CI（0.74， 1.12）， P=0.37） or the incidence of nausea （RR=1.06， 95%CI（0.85， 1.31）， P=0.60） in misoprostol group; but the incidence of shivering （RR=2.99， 95%CI （2.22， 4.04）， P<0.000 01）， the incidence of fever （RR=4.31， 95%CI（2.79， 6.67）， P<0.000 01）， the incidence of vomiting （RR=2.16， 95%CI（1.63， 2.88）， P<0.000 01） and the incidence of diarrhea （RR=2.67， 95%CI（1.79， 3.98）， P<0.000 01） in misoprostol group were higher. CONCLUSIONS： The effect of misoprostol in the prevention of postpartum hemorrhage is similar to oxytocin， but the incidence of ADR is higher. It is necessary to pay close attention to the adverse reactions during use. Due to the limitation of included studies， multi-center， large-scale and high-quality RCTs are needed for further validation.

KEYWORDS? ?Misoprostol; Oxytocin; Postpartum hemor- rhage; Efficacy; Safety; Meta-analysis

產后出血（postpartum hemorrhage） 是導致產婦死亡的主要病因[1]。相關研究表明，產后出血導致死亡占我國產婦死亡原因的80%，而子宮收縮乏力是導致產后出血的重要病因[2]。近年來，隨著產科技術的不斷發展，雖然產后出血直接導致的產婦病死率呈現逐年下降的趨勢，但是產后出血仍居產婦死因首位[3-4]。為避免產婦發生產后出血，臨床應制定合理的預防方案，根據產婦實際情況及時給予藥物預防干預，以有效減少產婦的出血量、降低病死率。世界衛生組織（WHO）建議肌內注射縮宮素作為產后出血的標準預防措施[5]。但是，縮宮素需要冷藏儲存，并且需要采取注射的方式給藥，在不發達國家或者偏遠地區的使用非常不便。米索前列醇是前列腺素E1的類似物，具有很強的收縮子宮作用，并且該藥廉價、不需冷藏、可口服給藥[6]，故可以考慮作為不發達國家或者偏遠地區預防產后出血的藥物。近年來，已經有多項多中心雙盲試驗對米索前列醇預防產后出血的作用進行了研究，但各研究對其療效與安全性問題等方面的報道結果各異，所得結論參考價值有限。鑒于目前尚無比較單用米索前列醇與單用縮宮素預防產后出血的臨床療效與安全性的系統評價或Meta分析，為進一步明確單用米索前列醇的臨床應用價值，本研究采用Meta分析方法，系統評價單用米索前列醇對比單用縮宮素預防產后出血的有效性和安全性，以期為評估單用米索前列醇能否在不發達國家或者偏遠地區作為縮宮素的替代藥物預防產后出血提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 本研究的對象為經陰道分娩或剖宮產的產婦，其種族、國籍、年齡、孕周、孕次等均不限。

1.1.3 干預措施 試驗組產婦單用米索前列醇口服或者舌下含服，對照組產婦單用縮宮素肌內注射，兩組用藥劑量不限。

1.1.4 結局指標 本研究的結局指標包括：①平均出血量;②第三產程時間;③輸血率;④寒戰發生率;⑤惡心發生率;⑥發熱發生率;⑦嘔吐發生率;⑧腹瀉發生率。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：①非中、英文文獻;②重復文獻、經驗總結、個案研究、綜述、信息過少及不全者、會議記錄;③病例數少于20例的文獻;④米索前列醇的給藥途徑為納肛的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網、維普網、萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library。檢索時限均從各數據庫建庫起至2021年2月15日。中文數據庫的檢索詞為“米索前列醇”“縮宮素”“產后出血”“隨機對照試驗”;英文數據庫的檢索詞為“misoprostol”“oxytocin”“postpartum hemorrhage”“random”。同時，手工檢索納入文獻的參考文獻。以中國知網為例，具體檢索策略為（（主題=“米索前列醇” 或者題名=“米索前列醇” 或者主題=“中英文擴展（米索前列醇）”或者題名=“中英文擴展（米索前列醇）”）并且（主題=“縮宮素”或者題名=“縮宮素”或者主題=“中英文擴展（縮宮素）”或者題名=“中英文擴展（縮宮素）”））并且（主題=“產后出血”或者題名=“產后出血”或者主題=“中英文擴展（產后出血）”或者題名=“中英文擴展（產后出血）”）并且（主題=“隨機對照試驗”或者題名=“隨機對照試驗”或者主題=“中英文擴展（隨機對照試驗）”或者題名=“中英文擴展（隨機對照試驗）”）。

1.3 資料提取和質量評價

由2名研究者獨立篩選并提取所納入研究的一般資料（第一作者、發表年份、研究國家、例數、年齡、干預措施）、結局指標（平均出血量、第三產程時間、輸血率、寒戰發生率、惡心發生率、發熱發生率、嘔吐發生率、腹瀉發生率）等資料;在提取過程中若遇到意見分歧之處，將由第3名研究者參與討論后裁決。如果相關研究結局指標數據不清楚或缺失，研究者盡可能與文獻通信作者聯系以獲取準確的原始數據，對無法獲取數據或信息的文獻予以排除。

采用Cochrane偏倚風險評估工具5.3.0對納入文獻的質量進行評價，主要包括隨機序列的產生、分配隱藏、研究對象和實施者的盲法、結局評估者的盲法、不完整結局數據、選擇性報道和其他偏倚;每項均評價為低風險、不清楚和高風險[7]。

1.4 統計學方法

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。連續型變量采用均數差（MD）為效應分析統計量，分類變量采用相對危險度（RR）為效應分析統計量，區間估計采用95%置信區間（CI）。采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，若各研究結果間無統計學異質性（P>0.10，I 2≤50%），則采用固定效應模型進行Meta分析;反之，則采用隨機效應模型進行Meta分析，同時分析其異質性來源，對可能的異質性因素進行亞組分析。敏感性分析則通過對同一個指標進行重復運行分析，每次刪除1項研究，以顯示某一項研究對合并效應的影響，進而排除該研究對該指標的影響。繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入文獻基本信息

初檢共得到相關文獻118篇，根據納入與排除標準篩選標題和摘要后，進一步閱讀全文，最終納入14篇（項）RCT[8-21]，合計25 732例產婦，其中試驗組（米索前列醇組）12 860例、對照組（縮宮素組）12 872例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本信息見表1。

2.2 納入研究的質量評價結果

14項研究均為RCT;所有研究均描述了具體的隨機序列產生方法，均報道了分配隱藏、盲法，數據均完整;所有研究均未明確說明選擇性報告研究結果、是否存在其他偏倚來源[8-21]，詳見表2。

2.3 Meta分析與敏感性分析結果

2.3.1 平均出血量 8項研究（3 702例產婦）報道了平均出血量[11-12，15-16，18-21]。各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=88%），采用隨機效應模型合并效應量進行Meta分析。結果顯示，兩組產婦平均出血量比較，差異無統計學意義[MD=14.96，95%CI（-2.62，32.54），P=0.10]。森林圖見圖2。

根據米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間無統計學異質性（P=0.15，I 2=46%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇≥600 μg組產婦的平均出血量與縮宮素組比較，差異無統計學意義[MD=2.57，95%CI（-0.74，5.88），P=0.13]。米索前列醇<600 μg組的各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=92%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇<600 μg組產婦的平均出血量與縮宮素組比較，差異無統計學意義[MD=22.41，95%CI（-13.16，57.98），P=0.22]（森林圖略）。

2.3.2 第三產程時間 6項研究（3 616例產婦）報道了第三產程時間[8-9，15-16，18，20]，各研究間無統計學異質性（P=0.36，I 2=8%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的第三產程時間與縮宮素組比較，差異無統計學意義[MD=-0.03，95%CI（-0.19，0.13），P=0.69]。森林圖見圖3。

2.3.3 輸血率 10項研究（24 270例產婦）報道了輸血率[8-10，12-13，16-17，19-21]，各研究間無統計學異質性（P=0.11，I 2=39%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的輸血率與縮宮素組比較，差異無統計學意義[RR=0.91，95%CI（0.74，1.12），P=0.37]。森林圖見圖4。

2.3.4 寒戰發生率 11項研究（24 510 例產婦）報道了寒戰發生率[8-15，19-21]，各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=92%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的寒戰發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=2.99，95%CI（2.22，4.04），P<0.000 01]。根據米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=91%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇≥600 μg組產婦的寒戰發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=2.65，95%CI（1.97，3.56），P<0.000 01]。米索前列醇<600? ?μg組的各研究間有統計學異質性（P<0.000 01，I 2=94%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇<600 μg組產婦的寒戰發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=3.99，95%CI（1.65，9.66），P=0.002]。但敏感性分析結果顯示，剔除任意一項研究后的合并效應值未發生方向性改變，提示亞組各研究結果基本穩定。森林圖見圖5。

2.3.5 惡心發生率 7項研究（4 010 例產婦）報道了惡心發生率[9-10，12，14，16，19-20]，各研究間無統計學異質性（P=0.23，I 2=26%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的惡心發生率與縮宮素組比較，差異無統計學意義[RR=1.06，95%CI（0.85，1.31），P=0.60]。森林圖見圖6。

2.3.6 發熱發生率 8項研究（22 439 例產婦）報道了發熱發生率[8-9，12-13，16-17，19，21]，各研究間有統計學異質性（P=0.02，I 2=58%），采用隨機效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的發熱發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=4.31，95%CI（2.79，6.67），P<0.000 01]。森林圖見圖7。

根據米索前列醇的使用劑量分為≥600 μg組及<600 μg組進行亞組分析：米索前列醇≥600 μg組的各研究間無統計學異質性（P=0.28，I 2=22%）[8，13，16]，采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇≥600 μg組產婦的發熱發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=6.22，95%CI（4.38，8.85），P<0.000 01]。米索前列醇<600 μg組的各研究間無統計學異質性（P=0.39，I 2=4%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇<600? μg組產婦的發熱發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=3.20，95%CI（2.09，4.91），P<0.000 01]。但敏感性分析結果顯示，剔除任意一項研究后的合并效應值未發生方向性改變，提示亞組各研究結果基本穩定（森林圖略）。

2.3.7 嘔吐發生率 10項研究（23 441 例產婦）報道了嘔吐發生率[9-10，12-16，19-21]，各研究間無統計學異質性（P=0.48，I 2=0），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的嘔吐發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=2.16，95%CI（1.63，2.88），P<0.000 01]。森林圖見圖8。

2.3.8 腹瀉發生率 10項研究（24 185例產婦）報道了腹瀉發生率[8，10-11，13-16，19-21]，各研究間無統計學異質性（P=0.33，I 2=13%），采用固定效應模型合并效應量進行分析。結果顯示，米索前列醇組產婦的腹瀉發生率顯著高于縮宮素組，差異有統計學意義[RR=2.67，95%CI（1.79，3.98），P<0.000 01]。森林圖見圖9。

2.4 發表偏倚分析

以發熱發生率（倒漏斗圖的對稱性最差）為指標進行發表偏倚分析，結果見圖10。由圖10可知，各研究散點分布的對稱性一般，提示該指標存在發表偏倚的可能性較大。其余指標倒漏斗圖的對稱性稍好，具體倒漏斗圖略。

3 討論

嚴重的產后出血需要考慮手術治療，甚至會導致產婦子宮被切除，因此，安全有效的藥物選擇在產后出血的預防措施中至關重要。產后出血的病因包括宮縮乏力、胎盤因素、軟產道損傷及凝血障礙等，其中子宮收縮乏力性出血是產后出血最常見的原因[22]。目前，縮宮素已經在多個國家的指南中作為預防產后出血的一線藥物[23]，臨床應用較為廣泛。縮宮素的作用機制是通過激活子宮平滑肌的縮宮素受體，進而使子宮平滑肌收縮張力得到增強，同時提高子宮收縮頻率，最終達到止血的目的[24-25]。縮宮素具有起效快、不良反應少的特點，并且該藥半衰期僅3～4 min，作用時間相對較短，因此可以多次使用。我國指南推薦該藥的用法為10～40 u加入到500～1 000 mL 液體中緩慢滴注或直接以10 u肌內注射;但是總劑量不能超過60 u，超過60 u將可能引起水中毒、冠狀動脈缺血、血壓升高等不良反應[26]。米索前列醇是一種前列腺素E衍生物，在產科主要用于預防引產和產后出血;給藥劑量通常為200～600 μg;給藥途徑除了口服以外，還可以采取舌下含服或納肛的方式[27]。米索前列醇具有使用方便、吸收及起效快的優點，并且不會引起血壓升高，不會增加心血管系統的負荷[27-28]。

本次Meta分析共納入14項RCT，涉及25 732例產婦，其中試驗組12 860例、對照組12 872例。Meta分析結果顯示，與縮宮素組比較，米索前列醇組產婦在平均出血量、第三產程時間、輸血率、惡心發生率方面的差異均無統計學意義。米索前列醇具有E型前列腺素的藥理活性，可直接作用于子宮使其產生節律性收縮，優點是吸收快、作用時間長[29]。口服米索前列醇可引起子宮強烈收縮，減少產后出血量[30]，進而可以減少因出血導致的后期外科手術干預。從本次Meta分析結果可以看出，米索前列醇在預防產后出血的作用方面與縮宮素相當，加之其價格低廉、給藥途徑相對簡便，對于缺乏冷鏈技術及無菌注射器難以獲得的欠發達偏遠地區可作為替代應急使用。但是本次Meta分析結果也顯示，米索前列醇的不良反應較多。不良反應發生頻率分為十分常見、常見、偶見、罕見、十分罕見5種類型，分別依次對應寒戰、惡心、發熱、嘔吐、腹瀉。米索前列醇組產婦的寒戰發生率、發熱發生率、嘔吐發生率、腹瀉發生率均較縮宮素組高，原因是米索前列醇容易導致腸道平滑肌收縮，此外該藥可通過轉運蛋白多藥耐藥相關蛋白4（multidrug resistance-associated protein 4，MRP4）和SLCO1B1的轉運穿過血腦屏障[31]，因此其安全性尚待進一步商榷，在使用過程中需要密切觀察不良反應并及時處理。

本研究也存在一定局限性：（1）從納入文獻總體的質量上來看，本Meta分析在文獻納入與排除標準方面雖然按照嚴格的標準執行，但多數納入研究的樣本量偏小;（2）不同的研究中，米索前列醇與縮宮素的使用劑量存在不一致。以上因素都可能影響本Meta分析結論的準確性。

綜上所述，米索前列醇預防產后出血的有效性與縮宮素相當，但是不良反應發生率較高，在使用過程中需密切關注不良反應發生情況。由于納入的研究存在一定的局限性，該結論仍需今后多中心、大樣本、高質量的RCT進一步驗證。

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（收稿日期：2021-06-29 修回日期：2021-09-10）

（編輯：劉明偉）