調(diào)胃承氣湯對(duì)服用奧氮平引起代謝綜合征患者糖脂代謝的影響*

趙 靜，龍 彬，朱麗萍，張建明，陸 穎，孫 揚(yáng)，閔 茗

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200030）

目前精神分裂癥的主要治療手段為抗精神病藥物，然而抗精神病藥物使用后常會(huì)出現(xiàn)體質(zhì)量增加、糖脂代謝紊亂等[1]。糖尿病改變了心房葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT4、GLUT8）的表達(dá)和轉(zhuǎn)位，可影響心肌葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)與心臟肥厚、心力衰竭、心肌缺血等相關(guān)[2]。文獻(xiàn)顯示精神分裂癥患者罹患心臟病甚至死亡的概率是一般人群的2倍[3]。雖然第二代抗精神病藥物能改善患者的精神癥狀和認(rèn)知功能，但同時(shí)也給臨床醫(yī)生帶來(lái)了許多困擾。

研究者們針對(duì)抗精神病藥物引起的糖脂代謝異常進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)減少熱量攝入、戒煙、運(yùn)動(dòng)等方式并不是很好的方法[4]，且阿立哌唑和齊拉西酮等代謝風(fēng)險(xiǎn)較低的抗精神病藥物，在臨床上抗精神病療效欠佳[5-6]。目前，臨床醫(yī)生傾向于使用直接針對(duì)代謝系統(tǒng)的藥物，如他汀類(lèi)藥物、降壓藥、二甲雙胍。薈萃分析顯示二甲雙胍能控制抗精神病藥物引起的代謝紊亂[7]。然而二甲雙胍會(huì)導(dǎo)致胃腸道副作用，如腹瀉、消化不良、惡心和脹氣，且二甲雙胍長(zhǎng)期使用后會(huì)導(dǎo)致30%的患者出現(xiàn)維生素B12缺乏[8]。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者還在積極探索更多可以改善代謝紊亂的新方法。

研究顯示，中藥在治療高血壓、高血脂方面有明顯療效[9]，同時(shí)也能改善胰島素抵抗及糖尿病[10-11]。調(diào)胃承氣湯由大黃、甘草、芒硝組成。大黃的有效成分大黃酸具有抗病毒、抗腫瘤、抗炎及降糖調(diào)脂等生物活性[12]。本研究擬采用調(diào)胃承氣湯對(duì)奧氮平所致糖脂代謝紊亂進(jìn)行治療，評(píng)估其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：在1個(gè)月或以上時(shí)期的大部分時(shí)間內(nèi)確實(shí)存在屬于①～④中至少1組（如不甚明確常需2組或多組癥狀）或⑤～⑧中至少2組癥狀群中的十分明確的癥狀。①思維鳴響，思維插入或思維被撤走及思維廣播。②明確涉及軀體或四肢運(yùn)動(dòng)，或特殊思維、行動(dòng)或感覺(jué)的被影響，被控制或被動(dòng)妄想，妄想性知覺(jué)。③對(duì)患者的行為進(jìn)行跟蹤性評(píng)論，或彼此對(duì)患者加以討論的幻聽(tīng)，或來(lái)源于身體某一部分的其他類(lèi)型的聽(tīng)幻覺(jué)。④與文化不相稱且根本不可能的其他類(lèi)型的持續(xù)性妄想，如具有某種宗教或政治身份，或超人的力量和能力。⑤伴有轉(zhuǎn)瞬即逝或未充分形成的無(wú)明顯情感內(nèi)容的妄想，或伴有持久的超價(jià)觀念，或持續(xù)數(shù)周或數(shù)月每日均出現(xiàn)的任何感官的幻覺(jué)。⑥思潮斷裂或無(wú)關(guān)的插入語(yǔ)，導(dǎo)致言語(yǔ)不連貫，或不中肯或詞語(yǔ)新作。⑦緊張性行為，如興奮、擺姿勢(shì)，或蠟樣屈曲、違拗、緘默及木僵。⑧“陰性”癥狀，如顯著的情感淡漠、言語(yǔ)貧乏、情感反應(yīng)遲鈍或不協(xié)調(diào)，常導(dǎo)致社會(huì)退縮及社會(huì)功能下降，但必須澄清這些癥狀并非由抑郁癥或神經(jīng)阻滯劑治療所致。⑨個(gè)人行為的某些方面發(fā)生顯著而持久的總體性質(zhì)的改變，表現(xiàn)為喪失興趣、缺乏目的、懶散、自我專(zhuān)注及社會(huì)退縮。

（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：辨證為胃熱熾盛證[14]，多食易饑，口渴，尿多，大便干燥，苔黃，脈滑實(shí)有力。

（3）代謝綜合征：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)有關(guān)代謝綜合征[15]的建議診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定，具備以下4項(xiàng)組成成分的3項(xiàng)或全部。①超重和（或）肥胖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）≥25.0 kg/m2；②高血糖，空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L（110 mg/dL）及（或）2 h PG≥7.8 mmol/L（140 mg/dL）及（或）已確診為糖尿病并治療者；③高血壓，收縮壓/舒張壓≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）及（或）已確診高血壓并治療者；④血脂紊亂，空腹血甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L（150mg/dL）及（或）空腹血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（35 mg/dL）（男），1.0 mmol/L（19 mg/dL）（女）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為胃熱熾盛證；（2）患者服用奧氮平，劑量達(dá)該藥最低治療量及以上；（3）符合代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）性別不限，年齡18～65歲；（5）同意參與本研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）服用奧氮平之前就存在代謝綜合征的患者；（2）伴有嚴(yán)重的軀體疾病；（3）合并有急性感染者；（4）合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥者，或伴有其他心腦血管疾病（如心肌梗死、腦梗死、腦出血）；（5）嚴(yán)重的原發(fā)肝、腎疾病，精神病；（6）妊娠或哺乳期婦女；（7）對(duì)研究藥物過(guò)敏者；（8）血壓＞160/95 mm Hg；（9）符合國(guó)際疾病分類(lèi)（ICD-10）中酒精、藥物依賴及智能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.4 研究對(duì)象 本研究于2018年7月至2020年2月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心篩選入組患者，72例研究對(duì)象為住院首發(fā)或復(fù)發(fā)精神分裂癥患者服用奧氮平后出現(xiàn)代謝綜合征。采用單純隨機(jī)化（隨機(jī)數(shù)字表）的方法將患者分為治療組與對(duì)照組，治療組38例，對(duì)照組34例。本研究經(jīng)上海市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批號(hào)：2018-36）。

1.5 治療方法

1.5.1 研究藥物 調(diào)胃承氣湯組成：酒大黃9 g，炙甘草6 g，芒硝6 g。煎制方法：驗(yàn)收合格后的炙甘草加水煎煮2次，合并2次藥汁，取上清液，濃縮保存。取大黃沸水浸泡40 min，靜置，取上清液保存。取芒硝用沸水溶解，另存。合并上述藥液，攪拌均勻，分裝為2包，150 mL/包。中藥安慰劑含調(diào)胃承氣湯10%的成分,加調(diào)味劑、調(diào)色劑，其顏色、性狀、氣味、口味、外包裝均與調(diào)胃承氣湯基本相同。中藥湯劑和中藥安慰劑由上海萬(wàn)仕誠(chéng)國(guó)藥制品有限公司制作。二甲雙胍（批號(hào)：67181107）和二甲雙胍安慰劑（批號(hào)：67180301）包裝、顏色、氣味、口味基本相同，均購(gòu)自上海信誼天平藥業(yè)。

1.5.2 對(duì)照組 服用二甲雙胍，中午及晚上各服1粒（250 mg/粒），另服用調(diào)胃承氣湯安慰劑，150 mL/次，2次/d。

1.5.3 治療組 服用調(diào)胃承氣湯，150 mL/次，2次/d，另服用二甲雙胍安慰劑，中午及晚上各服1粒（250 mg/粒）。

治療期間兩組奧氮平治療劑量維持不變，患者的生活方式（包括起居、飲食及運(yùn)動(dòng)量）相同。治療觀察期為8周。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前和第4、8周末測(cè)量患者血壓，同時(shí)檢測(cè)血清甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白-A、載脂蛋白-B；治療前和第8周末后檢測(cè)空腹血糖。07:00:00空腹抽取肘靜脈全血5 mL，標(biāo)本收集后2 h內(nèi)離心分離血清，在貝克曼AU5811全自動(dòng)生化分析儀上采用配套試劑檢測(cè)血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL、LDL、載脂蛋白-A、載脂蛋白-B，由上海交通大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心生化室完成檢測(cè)。

治療前和第4、8周末進(jìn)行副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale,TESS）[16]及臨床療效總評(píng)量表（clinical global impression,CGI）[17]評(píng)定。量表由5年以上有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行評(píng)定，實(shí)施前對(duì)本研究方案、量表評(píng)定人員分別進(jìn)行一致性的培訓(xùn)。TESS量表分3欄，即癥狀的嚴(yán)重程度，副反應(yīng)與藥物是否存在相關(guān)性，以及已經(jīng)采取的措施等，適用于各類(lèi)精神疾病接受各種治療的成年患者。本研究以癥狀出現(xiàn)的人次數(shù)計(jì)入后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析。CGI量表由病情嚴(yán)重程度（severty of illness，SI）、療效總評(píng)（global improvement,GI）、療效指數(shù)（efficacy index，EI）組成。本研究以病情嚴(yán)重程度（CGI-SI）變化評(píng)估臨床療效變化，包括8個(gè)等級(jí)。0分：未評(píng)定；1分：正常，無(wú)病；2分：邊緣性；3分：輕度精神病；4分：中度精神病；5分：明顯精神病；6分：嚴(yán)重精神病；7分：最嚴(yán)重的精神病。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Epidata進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，并導(dǎo)出到SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用t檢驗(yàn)，若數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則采用非參數(shù)檢驗(yàn)，對(duì)患者的CGI-SI評(píng)分變化進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 研究過(guò)程中，治療組脫落1例，因患者入組第2天自動(dòng)出院失訪而脫落，最終71例研究患者納入分析。兩組患者年齡、性別、首次發(fā)病年齡、代謝綜合征病程及基線CGI-SI量表評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。（見(jiàn)表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者治療前后血壓、血脂比較 兩組患者治療前血壓、血脂比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。治療后兩組患者收縮壓、舒張壓、甘油三酯、總膽固醇、HDL、LDL、載脂蛋白-A、載脂蛋白-B比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組患者治療后，總膽固醇下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HDL有上升趨勢(shì)，LDL、載脂蛋白-B有下降趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；對(duì)照組患者治療后HDL有下降趨勢(shì)，LDL、載脂蛋白-B有上升趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。（見(jiàn)表2～3）

表2 兩組患者治療前后血壓比較（，mm Hg）

表2 兩組患者治療前后血壓比較（，mm Hg）

表3 兩組患者治療前后血脂比較

2.3 兩組患者治療前后空腹血糖比較 治療前、治療后兩組患者空腹血糖比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前后空腹血糖比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（見(jiàn)表4）

表4 兩組患者治療前后空腹血糖比較（，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后空腹血糖比較（，mmol/L）

2.4 兩組患者治療前后CGI-SI評(píng)分比較 所有患者治療前后CGI-SI評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=15.359，P=0.000），即存在時(shí)間效應(yīng)，兩組均如此，兩組患者CGI-SI評(píng)分均逐漸降低；兩組患者CGI-SI評(píng)分整體比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.259，P=0.613），即不存在分組效應(yīng)；時(shí)間因素與分組因素存在交互效應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.165，P=0.020）。（見(jiàn)表5、圖1）

表5 兩組患者治療前后CGI-SI 評(píng)分比較（，分）

表5 兩組患者治療前后CGI-SI 評(píng)分比較（，分）

注：F時(shí)間主效應(yīng)=15.369，P時(shí)間主效應(yīng)=0.000；F分組主效應(yīng)=0.259，P分組主效應(yīng)=0.613；F交互主效應(yīng)=4.165，P交互主效應(yīng)=0.020

圖1 交互效應(yīng)輪廓圖

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組患者均有震顫、靜坐不能、活動(dòng)減退、便秘、流涎、視物模糊、失眠、心電圖異常等不良反應(yīng)發(fā)生。治療組口干、惡心嘔吐腹瀉的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。（見(jiàn)表6）

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 [例（%）]

3 討 論

代謝綜合征在中醫(yī)學(xué)中屬“消渴”“肥胖病”等范疇。《素問(wèn)·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾；脾氣散精，上歸于肺；通調(diào)水道，下輸膀胱。水精四布，五經(jīng)并行，合于四時(shí)五臟陰陽(yáng)，揆度以為常也。”脾胃是飲食攝入、消化，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化，以及代謝產(chǎn)物排除的關(guān)鍵；脾胃升降功能失常，導(dǎo)致水谷未能轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，轉(zhuǎn)化為痰濕濁瘀，溜滯于體內(nèi)。痰、濕、濁、瘀久蘊(yùn)，蘊(yùn)而發(fā)熱，成痰熱、濕熱、瘀熱，留于中焦，進(jìn)一步損傷脾升胃降的功能。而服用了非典型性抗精神病藥物奧氮平的患者，食欲增加，喜食油膩炙煿之品；脾喜燥惡濕，胃喜潤(rùn)惡燥，炙煿熾熱之品耗傷胃陰，油膩寒涼之品損傷脾陽(yáng)；脾胃受損，胃失和降，脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)生，久而蘊(yùn)熱。所以這一類(lèi)人群臨床常表現(xiàn)為大便秘結(jié)，食欲亢進(jìn)，煩躁，頭面部油膩，舌質(zhì)紅，苔黃膩或者膩少津，脈滑實(shí)有力，一派中焦腸胃燥熱之象。《傷寒論·辨陽(yáng)明病脈證并治第八》云：“陽(yáng)明病，不吐不下，心煩著，可與調(diào)胃承氣湯。”方中藥僅3味：大黃、芒硝、甘草。大黃苦寒，瀉火通結(jié)為君；芒硝咸寒，軟堅(jiān)潤(rùn)燥為臣；甘草甘緩和中，益氣養(yǎng)胃，以緩大黃、芒硝之苦泄，使藥力緩緩下行為佐。燥熱得解，胃氣自和。

BAPTISTA T等[18]研究顯示接受奧氮平和其他非典型抗精神病藥物治療的受試者血糖水平異常的概率較高。奧氮平組和氯氮平組患者的甘油三酯、高密度膽固醇或血壓水平異常的發(fā)生率均高于其他藥物治療組和未用藥治療組。DAVEY K J等[19]研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用抗生素雞尾酒（新霉素、甲硝唑、多粘菌素B）能逆轉(zhuǎn)奧氮平誘導(dǎo)的體質(zhì)量增加、脂肪沉積和血漿游離脂肪酸增加，這肯定了腸道微生物在抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加及脂代謝紊亂中的作用。最近的1項(xiàng)研究表明，益生菌制劑與奧氮平的結(jié)合能降低大鼠代謝改變的風(fēng)險(xiǎn)[20]。以上研究提示代謝異常與腸道微生物失調(diào)有關(guān)。目前中藥廣泛用于預(yù)防和治療糖尿病、肥胖癥、高脂血癥和心血管疾病[21-24]。中藥在平衡腸道微生物的組成方面起著類(lèi)似于益生菌的作用[25]。這些可能是中藥改善糖脂代謝紊亂的原因。

本研究結(jié)果顯示：調(diào)胃承氣湯治療后治療組患者口干、惡心嘔吐腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療8周后，兩組患者空腹血糖均有下降趨勢(shì)，治療后兩組患者空腹血糖比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這提示調(diào)胃承氣湯與二甲雙胍具有輕微下調(diào)精神分裂癥患者空腹血糖的作用。其原因可能與調(diào)胃承氣湯中大黃、甘草均能下調(diào)血糖的作用有關(guān)。研究顯示，大黃素能下調(diào)糖尿病大鼠血糖[26]，大黃精油能降低糖尿病患者血糖及糖化血紅蛋白[27]，甘草能促進(jìn)胰島素表達(dá)和分泌，產(chǎn)生降低血糖作用[28]。

抗精神病藥物可以干擾溶酶體功能，影響膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)；此外，抗精神病藥物可以抑制膽固醇的生物合成，導(dǎo)致HDL減少，LDL和甘油三酯增加[29]。本研究結(jié)果顯示治療組患者治療后總膽固醇下降（P＜0.05），HDL有上升趨勢(shì)，LDL、載脂蛋白-B有下降趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果提示調(diào)胃承氣湯對(duì)于服用奧氮平后引起的糖脂代謝指標(biāo)（如總膽固醇）有改善作用，其余血脂各指標(biāo)（HDL、LDL、Apo-B）均有改善趨勢(shì)。這可能與甘草提取物甘草黃酮能升高血漿HDL-C含量，具有調(diào)節(jié)血脂的作用有關(guān)[30]。兩組患者治療過(guò)程中CGI-SI評(píng)分均下降，且調(diào)胃承氣湯治療并沒(méi)有引起患者精神癥狀的加重。

綜上所述，調(diào)胃承氣湯對(duì)服用奧氮平后引起的總膽固醇升高有改善作用，對(duì)于其余血脂指標(biāo)紊亂有預(yù)防作用。且與二甲雙胍比較，調(diào)胃承氣湯副反應(yīng)更少。今后研究中可以進(jìn)一步探討調(diào)胃承氣湯改善奧氮平所致的代謝綜合征副反應(yīng)的機(jī)制，如進(jìn)行與療效有關(guān)藥物基因組學(xué)研究等，或可以通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞分子研究探索復(fù)方調(diào)胃承氣湯的有效成分和與療效有關(guān)的通路及機(jī)制。