我國創先的鼻咽癌免疫治療

魏忠濤

據媒體報道，今年2月19日，君實生物宣布，經國家藥品監督管理局（NMPA）批準，由公司自主研發的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液（拓益），可以用于既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌（NPC）患者的治療。

鼻咽癌的免疫治療

鼻咽癌在我國廣東等南方地區高發。2018年全球統計數據顯示，全球鼻咽癌新發病例約12.9萬人，其中中國新發病例超過6萬，占比接近50%，且主要集中于中國南方地區。

對于早期鼻咽癌患者，整體治療效果相對較好，根據各地較大規模腫瘤中心的數據統計，治療有效率超過80%。

目前公認鼻咽癌有效的根治性治療手段，是以放療為主的綜合治療。近年來，調強放療的應用使鼻咽癌的療效相比于常規放療有顯著提高。然而，一項關于鼻咽癌放化療的多中心臨床研究顯示，采用以IMRT 為基礎的放化療，其5年遠處轉移率為14%，而局部晚期鼻咽癌遠處轉移率為21%。顯然，腫瘤的遠處轉移是治療失敗的主要原因。

鼻咽癌發病具有明顯的地域集中性和家族聚集性，70%的患者確診時已屬局部晚期。尤其是對于對既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發/轉移性鼻咽癌（NPC）患者，以上治療方法及效果仍然不容樂觀。因此，從這個意義上講，抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗注射液，對于既往接受過二線及以上系統治療失敗的復發或轉移性鼻咽癌（NPC）患者來說，是一個巨大的福音。

什么是抗PD-1單抗

首先要介紹腫瘤的發病機制。腫瘤是細胞在生長發育過程中異常分化導致的，是由致癌物質誘導的細胞基因損傷的多步驟過程，包括啟動、促進和發展階段。用通俗的話說，就是在正常細胞在生長過程中受到不良刺激后走上歧路，成為腫瘤細胞。

一般情況下，正常人體內會有一些“警察部隊”，監視和殺傷這些“異化”的腫瘤細胞。但是，有的人可能由于基因問題、致癌環境強、自身的“警察部隊”嚴重缺乏等原因，導致這些“腫瘤細胞”沒人管或得不到有效的監管和殺滅，從而罹患癌癥。因此，基于腫瘤的發病機理，近年來，以提高機體內“警察部隊”建設為主要目的的“免疫治療”，成為腫瘤治療研究和運用的熱點和焦點。

所謂腫瘤的免疫治療，就是調動患者機體自身的抵抗力，也就是免疫力，提高這些“警察部隊”的戰斗力，來抵御、殺死腫瘤細胞。PD-1單抗就是免疫治療的一種方式，是人體內“警察部隊”中一顆冉冉升起的新星！

PD-1單抗是一種免疫檢查點阻斷藥。通俗地說，腫瘤細胞會借助PD-L1與T細胞上的PD-1結合，好像戴了頂帽子或穿了個馬甲。就這樣，“喬裝”后的腫瘤細胞，可以“欺騙”T細胞的檢查和監管，繼續在體內橫行霸道。使用PD-1抗體，可以幫助T細胞揭開腫瘤細胞偽善的面紗，讓T細胞能夠識別并殺傷腫瘤細胞，從而實現對腫瘤細胞的“精準打擊”。這就是鼻咽癌免疫治療的內涵和優點。

近幾年，免疫治療已成為腫瘤領域研究的熱點，代表產品就是抗PD-1單抗。目前，抗PD-1單抗在多個癌種中的研究和治療上取得了顯著的成果，提高了腫瘤治療的療效。這次，免疫治療的曙光照進了鼻咽癌領域，為晚期鼻咽癌的治療，尤其是免疫治療開啟了一扇大門。

實現鼻咽癌免疫治療制劑領域零的突破

今年6月28日，有媒體報道，世界頂級醫學期刊THELANCETOncology（《柳葉刀腫瘤》）在線全文發表“卡瑞利珠單抗聯合GP化療一線治療復發或轉移鼻咽癌研究（CAPTAIN-1ST研究）”。據悉，這是卡瑞利珠單抗鼻咽癌領域研究第二次登上《柳葉刀腫瘤》，也是世界范圍內首個全文發表的免疫檢查點抑制劑聯合化療治療復發或轉移鼻咽癌的III期對照研究。

卡瑞利珠單抗是源于特瑞普利單抗由君實生物自主研發的重組人源化抗PD-1單克隆抗體注射液，在今年2月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）批準，成為全球首個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗藥物，實現了該領域內免疫治療零的突破。這也是繼黑色素瘤之后，特瑞普利單抗在國內獲批的第二個適應證，將為中國鼻咽癌患者帶來創新的治療方案和更長的生存獲益。

“特瑞普利單抗的新適應證獲批，開創了中國乃至全球鼻咽癌免疫治療的新紀元。”中山大學腫瘤防治中心麥海強教授表示，“特瑞普利單抗作為中國創新型藥企生產的藥物，引領國際治療方案，通過全球多中心臨床研究定義全新的鼻咽癌治療方法，為鼻咽癌免疫一線治療做出了突出貢獻。”

同時，研究結果顯示，特瑞普利單抗為接受過一線、二線，甚至三線治療的患者帶來了更長生存獲益，為晚期鼻咽癌患者帶來新希望。

免疫治療+，形成組合拳

任何疾病，早期發現早期治療效果肯定優于中晚期，鼻咽癌也不例外。然而，臨床中存在相當比例的復發和轉移鼻咽癌患者。

總體來說，鼻咽癌患者5年生存率超過80%。不過，還是有10%～15%的患者會復發，10%～30%的患者會出現遠處轉移。復發-轉移鼻咽癌患者，治療難度會加大。一是大部分患者會出現包括多部位或多器官轉移的全身轉移病灶，二是出現治療后出現復發和轉移的患者再次化療療效很差。一項回顧性研究表明，對于復發轉移鼻咽癌患者，化療或聯合化療的客觀有效率不到一半，僅為10%～40%。平均生存時間為1年左右。近年來，采取靶向治療治療鼻咽癌有一定的療效，但是療效未見顯著提高。

所以，對于復發轉移性鼻咽癌的患者，亟需更新、更好、更有效的治療方案。因此，治療鼻咽癌，還是要打組合拳，采取免疫治療和其他治療相結合的方式來綜合治療，包括采取單藥化療、多藥聯合化療以及聯合靶向治療等。

據中山大學腫瘤防治中心方文峰教授介紹，在卡瑞利珠單抗單藥治療以及聯合化療一線治療復發或轉移性鼻咽癌的I期臨床研究中，研究結果數據令人欣喜。隨后的隨機對照、Ⅱ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗單藥三線及以上治療復發或轉移鼻咽癌的客觀緩解率（ORR）達到28.2%，中位無進展生存（mPFS）達到3.7個月，中位總生存（mOS）達到17.1個月，且安全性良好。在隨機對照、Ⅲ期臨床研究中，卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱+順鉑（GP方案）一線治療復發或轉移鼻咽癌，中位無進展生存（mPFS）達到10.8個月，較吉西他濱+順鉑（GP方案）提高3.9個月。

基于此，卡瑞利珠單抗相繼獲批復發或轉移鼻咽癌三線以及一線治療適應證，并得到《中國臨床腫瘤學會（CSCO）鼻咽癌診療指南》重磅推薦，成為復發或轉移鼻咽癌的新標準方案。

2021年是中國晚期鼻咽癌領域具有革新意義的一年。相信在未來，還會有更多更新的免疫聯合治療方式、免疫治療藥物的創新和發明問世，從而造福鼻咽癌患者，值得我們共同期待。