中藥中多炔類化學成分藥理研究進展*

徐念智，李 兵

（廣西中醫藥大學藥學院，廣西 南寧 530200）

多炔類化合物具有不飽和三鍵和烯的結構[1]，廣泛存在于自然界的陸生和海洋生物中，具有植物分類學意義[2-3]。按照官能團位置可將中藥多炔類化學成分分為聚乙炔類、多炔苷類、炔醇類[4]、1，3-二炔類[5]和4，6-二炔類[6]。其化學性質、構型、來源和生物活性都相當豐富。研究表明中藥中多炔類化合物具有抗腫瘤、抗抑郁、抗炎、調節血脂、營養等多方面藥理作用[7-9]。此類化合物主要來源于五加科、菊科、傘形科、桔梗科等科屬，是中藥產生藥理作用的重要物質基礎，可作為基原鑒定的依據，是開發新藥的來源。筆者總結了中藥中多炔類化合物的藥理作用研究進展，旨在為本類化合物的作用機制、構效、臨床應用和相關藥材質量控制提供參考。

1 藥理作用

中藥多炔類化學成分藥理作用廣泛。如人參炔醇類具有抗腫瘤、神經細胞保護、調節血脂、改善痤瘡、負性肌力的作用；胡蘿卜中的炔醇具有抗腫瘤、抗炎作用；柴胡炔醇具有抗抑郁、保肝和神經毒性作用；黨參炔苷能增加雌二醇分泌和抗尿酸；此外，一些成分在體外表現出抗炎、細胞毒性、調節血脂的作用。

1.1 抗腫瘤中藥多炔類化學成分對乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌和腸癌等多種腫瘤細胞均有抑制效果，具有多機制、多靶點、劑量依賴和協同作用的特點。近年來，關于中藥多炔類化學成分抗腫瘤研究主要針對人參和胡蘿卜中的相關化學成分。

1.1.1 人參炔醇類化學成分的抗腫瘤作用 五加科人參Panax ginseng C.A.Mey.中的炔醇類一直是研究熱點，具有多機制、多靶點、劑量依賴和協同作用的抗腫瘤特點，其中人參環氧炔醇抗癌作用最強，與其環氧結構有關[10]。其抗腫瘤機制包括周期阻滯、促進凋亡、抑制轉移等，人參炔醇（panaxynol，PNN）、人參環氧炔醇（panaxydol，PND）和人參炔三醇（panaxytriol，PXT）的結構和名稱見圖1。人參炔醇能誘導M2型巨噬細胞向M1型轉化，重塑巨噬細胞表型和功能，從而抑制4T1乳腺癌細胞增殖、遷移、侵襲，減弱腫瘤細胞趨化[11]。人參炔醇和吉西他濱聯用能抑制胰腺癌PANC-1細胞Ki-67和Bcl-2蛋白表達，降低腫瘤細胞干性、抑制其增殖，促進其凋亡[12]。人參炔醇通過與熱休克蛋白90（heat shock protei，Hsp90）N端和C端ATP結合的方式，致其客戶蛋白（client proteins）不穩定，從而清除腫瘤干細胞（cancer stem-like cells，CSCs）和非CSCs，進而消除非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[13]。人參環氧炔醇能通過調節G1介導的蛋白表達，增強G1期NSCLC細胞內的游離鈣離子[Ca2+]i水平，減弱NSCLC周期進程[14]。高濃度人參炔三醇（80 μmol/L）能通過組成性雄烷受體（constitutive androstane receptor，CAR）調控人肝癌HepG2細胞色素P3A4（cytochrome P3A4，CYP3A4）表達，作用中的CAR和孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）存在交互對話作用，調控后CAR能抑制PXR-CYP3A4通路[15-16]。人參炔三醇能通過核受體PXR介導人肝癌HepG2細胞中CYP3A4上調，干預24h后能上調PXR和CYP3A4的mRNA和蛋白表達[17-18]。

圖1 人參炔醇、人參環氧炔醇和人參炔三醇結構和名稱

1.1.2 鐮葉芹醇和鐮葉芹二醇的抗腫瘤作用 傘形科植物胡蘿卜Daucus carota L.var.sativa Hoffm首載于《紹興本草》，既是中藥，也是常見蔬菜[19]。其含有的鐮葉芹醇（falcarinol，FaOH）即人參炔醇，還含有鐮葉芹二醇（falcarindiol，FaDOH），鐮葉芹二醇的結構和名稱見圖2。鐮葉芹醇和鐮葉芹二醇聯用對防治腸癌有積極作用，機制與調節菌群和改變炎癥介質分泌有關。將鐮葉芹醇和鐮葉芹二醇添加進飼料中，可以使偶氮甲烷（azoxymethane，AOM）誘導的腸癌模型大鼠在18周后，小的異常隱窩病灶（aberrant crypt foci，ACF）減少34%，大的異常隱窩病灶減少57%，3 mm以上的腫瘤數量減少83%[20]。作用機制包括使腸癌模型大鼠腸道菌群，尤其是低含量類群的組成發生顯著變化，下調NF-κB及其下游炎癥標志物TNFα、IL-6，尤其是COX-2的量[21-22]。

圖2 鐮葉芹二醇結構和名稱

1.2 神經保護作用神經保護作用包括柴胡炔醇類化學成分的抗抑郁作用和人參炔醇類化學成分的神經保護作用。柴胡為傘形科北柴胡Bupleurum chinense DC或狹葉柴胡Bupleurum scorzonerifolium Willd的根。柴胡炔醇類集中于柴胡乙醇提取物的石油醚部位，是該部位的主要活性成分。

1.2.1 柴胡炔醇類的抗抑郁和神經毒性 柴胡的甲醇和水的提取物均有抗抑郁作用[23-25]。研究表明，逍遙散的20個入血成分中有9個來源于柴胡的化合物，經過篩選確認柴胡炔醇類為抗抑郁活性成分[26]。柴胡炔醇類化合物RB-5、RB-6、RB-7和RB-8在體外抑制去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）再攝取作用與陽性藥地西帕明相當，其中RB-6和RB-8為新化合物，結構和名稱見圖3[8]。張中曉[27]從分子水平和轉錄水平等揭示了柴胡石油醚部位可能存在的多種抗抑郁機制[27]。柴胡石油醚部位可能通過降低參與晝夜節律的生物鐘基因Npas2和Rorc過度表達，從而抑制由促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和皮質酮（corticosterone，CORT）過度分泌引起的情緒紊亂；并可能回調參與膽汁分泌與升高合成的基因Cyp7b1、Nceh1和Kcnn2而發揮作用；還能降低神經活性配體-受體相互作用中的蛋白質編碼基因Prlr表達，通過多途徑協同作用于慢性溫和不可預知應激抑郁（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型大鼠發揮抗抑郁作用，柴胡毒素能抑制GABA受體，導致海馬體內神經細胞因過度放電死亡，繼而引起TH1/TH2免疫失衡、炎癥反應和色氨酸代謝紊亂，半數致死量為3 mg/kg[27]。

圖3 化合物RB-5、RB-6、RB-7和RB-8的結構和名稱

1.2.2 人參炔醇類的神經系統保護作用 人參有促進神經細胞生長，抑制乙酰膽堿酯酶活性的作用，或可運用于治療人神經系統退行性疾病。人參環氧炔醇能通過cAMP-Epac1-Rap1-MEK-ERK-CREB途徑，模擬神經生長因子（nerve growth factor，NGF）作用，促進PC12細胞軸突生長，是一種天然的Epac1受體激動劑[28]。研究表明屬于人參炔醇類的2-1、2-2、2-3和2-4能競爭性抑制乙酰膽堿酯酶（acetyl cholinesterase，AchE）活性，其IC50分別為273、500、132和160 μmol/L，化合物結構和名稱見圖4[29]。

圖4 化合物2-1、2-2、2-3、2-4的結構和名稱

1.3 抗炎作用體外篩選表明中藥多炔類化學成分具有抗炎活性，但尚未進行機制研究。蒼術Atractylodes Lancea(Thunb.)DC.中化合物3-1在10 μmol/L濃度對脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的小膠質細胞BV2產生一氧化氮（NO）有弱抑制作用[30]。葫蘆科波棱瓜Herpetospermum caudigerum中herpecaudenes B（3-2）能顯著抑制LPS誘導RAW264.7細胞產生NO的水平，IC50為（7.05±1.59）μmol/L[31]。鹽蒿Artemisia halodendron Turcz.ex Bess.中新化合物3-3能抑制LPS誘導RAW264.7細胞NO、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，IC50分別為29.48、44.89、46.61 μmol/L[32]。化合物3-1、3-2、3-3結構及名稱見圖5。日常攝入水平的鐮葉芹醇（5 mg/kg，2次/d）能通過Nrf2/Ho-1通路降低腸道刺激性基因IL-6、TNF-α/TNF-αr、INFγ、STAT3和IL-10/IL-10r的mRNA表達水平，對LPS誘導的CB57BL/6小鼠腸道炎癥有保護作用[33]。

圖5 化合物3-1、3-2、3-3結構及名稱

1.4 調節血脂人參炔醇和興安獨活中新發現的3個聚乙炔糖苷類化合物有調節血脂活性。興安獨活Heracleum dissectum Ledeb.中化合物4-1、4-2和4-3為新發現的聚乙炔糖苷，在體外3T3-L1脂肪細胞中表現出較強的甘油三酯（triglycerides，TG）積累活性，結構及名稱見圖6[34]。人參炔醇能抑制活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，以非過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）的方式恢復叉頭框O1（forkhead box O1，FoxO1）蛋白的表達，從而增強FoxO1-C/EBPα轉錄復合物轉錄，逆轉受損的3T3-L1細胞高脂蛋白脂聯素（high-molecular weight，HMW）分泌[35]。

圖6 化合物4-1、4-2、4-3結構及名稱

1.5 其他作用中藥多炔類化學成分還表現出抗氧化、抗疲勞、治療痤瘡、促進雌二醇（E2）分泌、保肝、抗尿酸和細胞毒性等作用。白術中化合物5-1在100 μmol/L時，能使HepG2細胞中抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）的活性增強32.9倍[36]。腹腔注射人參環氧炔醇（0.10、0.25 mg/kg），能增加疲勞模型大鼠強迫游泳靜止時間，降低血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平[37]。以人參炔醇和人參環氧炔醇為有效成分的紅參提取物能有效抑制痤瘡丙桿菌，用其制成的乳膏可降低受試者氧化皮脂含量和皮膚紅腫程度，明顯改善痤瘡早期至中期癥狀[38]。人參中的人參炔醇和人參環氧炔醇提取物（純度＞80%）對3T3-L1前脂肪細胞抗增殖的IC50分別為（13.52±3.05）g/mL和（3.69±1.09）g/mL[39]。

黨參炔苷（lobetyolin，LBT）可通過cAMP和p38MAPK信號通路來促進卵巢顆粒細胞（granulosa cells of ovary，GCS）合成和分泌雌二醇（estradiol，E2），且不影響細胞增殖和正常分化[40]。人參炔醇對離體大鼠心臟有負性肌力作用，可能與降低心肌鈣敏感度和降低心肌內鈣濃度有關[41]。柴胡石油醚部位在1～25 g/kg范圍內能降低血清谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和血清谷草轉氨酶（glutamic oxaloacetic transaminase，AST）水平，表現出肝臟保護作用[8]。50 mg/kg劑量的黨參炔苷能顯著增強大鼠肝內黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）活性，抑制尿酸生成[42]。五加科屏邊三七Panax stipuleanatus中新發現的化合物5-2對人表皮癌（KB）細胞IC50為10.05 μg/mL，結構及名稱見圖7[43]。

圖7 化合物5-1、5-2名稱與結構

2 藥物代謝研究

多炔類化合物在人體內代謝性能良好，與血清蛋白結合的淬滅機制主要是靜態淬滅。人參炔醇在大鼠體內血藥經-時過程符合二室模型，呈線性動力學過程，代謝性能良好[44]。柴胡多炔RB-2和RB-4的代謝途徑為氧化反應、葡萄糖醛酸結合反應等，介導柴胡多炔Ⅰ相代謝的主要酶是CYP2C9和CYP2E1酶，代謝性能良好[45]。鐮葉芹醇、鐮葉芹二醇和人參環氧炔醇可能在ⅢA域的Ⅱ位點單獨結合人血清白蛋白（human serum albumin，HSA），體系猝滅是一個靜態過程[46]。LBT主要以靜電力與牛血清蛋白（bovine serum albumin，BSA）的ⅡA區位點Ⅰ結合，LBT-BSA體系以靜態淬滅為主，相互作用力為靜電作用力[47]。

3 成分含量研究

中藥中多炔類化學成分種類豐富，含量稀少，不同基原和產地的藥材中含量具有差異性，部分中藥中多炔類化合物的含量見表1。柴胡中炔醇類有二十余種，其成分含量與藥材基原、產地等均有關，采取優化提取條件、更新技術手段和人工合成的方法都能提高多炔類化合物產量[39,51-53]。五加科的三七[54]、北沙參[55]和刺人參[50]，桔梗科的黨參、半邊蓮[49]、川黨參[56]、輪鐘花[57]和蘭花參[58]，菊科的白術和蒼術[59]，傘形科的大葉柴胡、防風[60]，以及番荔枝科山椒子[61]中均有發現多炔類化學成分。

表1 黨參、半邊蓮、東北刺人參中多炔類化合物的含量

4 結語與展望

中藥多炔類化學成分具有抗腫瘤、抗炎、神經保護、調節血脂、抗氧化、抗疲勞、治療痤瘡、促進雌二醇分泌、保肝、抗尿酸等多種藥理活性。研究較為深入的主要是人參炔醇和柴胡炔醇等，及其具有的抗腫瘤、抗抑郁和神經保護作用。相關研究為闡明人參、柴胡等傳統藥物的有效成分及作用機制有重要意義，可為其質量控制研究提供參考。在人口老齡化加劇、抑郁癥發病率逐漸增高的時代背景下，以上研究可為研發治療腫瘤、抑郁和神經退行性疾病的藥物提供先導化合物，有希望為治療相關疾病開發出使用安全、作用良好的新藥。

但就總體而言，中藥中多炔類化合物的藥理研究較少，研究結果缺少體內外的相互驗證，許多藥物的作用機制還不明確，應該加強相關研究。多炔類化合物在藥材中分布廣，但是含量較少，也是限制其研究的原因。使用更先進的分離設備，或者開發人工合成途徑等方法，可獲得滿足實驗用量的藥物。現代藥學研究者們從中藥中提取、改進有效成分，已經開發出許多安全有效的新藥。隨著時間推移，關于中藥中多炔類化合物一定會有更多研究成果。