169例慢性肺源性心臟病患者急性加重期的證候要素調(diào)查及其與病情預(yù)后、轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性研究*

袁 藝，吳佳莉，楊斯皓，肖 丹，詹 云

（四川大學(xué)華西醫(yī)院宜賓醫(yī)院/宜賓市第二人民醫(yī)院，四川 宜賓 644000）

慢性肺源性心臟病（chronic pulmonary heart disease,CPHD）是由于呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致右心室結(jié)構(gòu)和/或功能改變的疾病，病程呈緩慢進(jìn)展，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的心、肺功能不全，急性加重期和緩解期交替出現(xiàn)[1]。CPHD在大于15歲人群的患病率為6.7‰，在各種失代償性心功能衰竭中占10%～30%，冬、春季節(jié)和氣候驟然變化時(shí)，因急性呼吸道感染而誘發(fā)原有癥狀急性加重，是導(dǎo)致住院，使死亡率增加的重要原因，是臨床關(guān)注熱點(diǎn)[1-2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用多種綜合措施進(jìn)行治療，以控制癥狀，改善呼吸功能和心功能，防治并發(fā)癥，降低病死率，但療效仍然不滿意[2-3]。CPHD屬中醫(yī)“肺脹”“喘病”“水腫”等范疇，中醫(yī)藥是治療本病的有效措施，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著提高綜合治療效果[2-4]。辨證論治是中醫(yī)治療疾病的基本方法，但對(duì)于CPHD急性加重期的證候，臨床并無統(tǒng)一的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)，制約了中醫(yī)藥對(duì)CPHD急性加重期的認(rèn)知與治療[5]。證候要素（簡(jiǎn)稱“證素”）由病位、病性、病因、癥狀等組合而成，是對(duì)疾病當(dāng)前病理本質(zhì)的反映，臨床關(guān)于CPHD急性加重期證素的調(diào)查較少見，鮮見有學(xué)者研究證候要素對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)作用。本研究試圖通過對(duì)CPHD急性加重期的證素進(jìn)行調(diào)查，并與病情預(yù)后、轉(zhuǎn)歸進(jìn)行相關(guān)性分析，以期為臨床CPHD急性加重期的辨證論治和中西醫(yī)結(jié)合臨床診療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) CPHD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]制定，急性加重期表現(xiàn)為代償或失代償期原有癥狀的加重，表現(xiàn)為咳嗽、咯黃色膿痰，發(fā)熱，呼吸困難，氣喘明顯加重，肺部可聞及明顯干啰音、濕啰音，白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合CPHD診斷標(biāo)準(zhǔn)，病情處于急性加重期；（2）本次急性加重病程≤3 d；（3）心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)者；（4）住院治療患者，能配合調(diào)查，并取得書面知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）門診患者，心功能分級(jí)為Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)者；（2）肺血管疾病、胸廓運(yùn)動(dòng)障礙性疾病等導(dǎo)致的CPHD；（3）合并風(fēng)濕性心臟病、心肌病、先天性心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病者；（4）合并精神病、溝通或認(rèn)知功能障礙者，不能配合病史采集者。

1.4 研究對(duì)象 本研究經(jīng)宜賓市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（YB20180428-01）。調(diào)查對(duì)象均來源于宜賓市第二人民醫(yī)院住院部，時(shí)間為2018年5月至2020年1月，符合調(diào)查條件的169例CPHD急性加重期患者，其中男97例，女72例；年齡40～75（64.81±7.74）歲；本次加重病程1～3（1.57±0.26）d；CPHD病史3～7（3.64±0.59）年；美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)63例，Ⅳ級(jí)106例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（25.10±2.76）kg/m2。

1.5 調(diào)查方法

1.5.1 證素的提取（1）證素名稱：參考《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[6]和《中醫(yī)診斷學(xué)》[7]進(jìn)行規(guī)范。（2）證素提取：參照文獻(xiàn)[1]、《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[8]及文獻(xiàn)[9]，提取氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、痰熱、痰濁、血瘀、水飲、心、腎、脾、肺等11個(gè)常見證素。（3）癥狀采集：參照文獻(xiàn)[10]并結(jié)合專家意見，制定《CPHD的中醫(yī)四診信息采集表》，由經(jīng)培訓(xùn)合格的中醫(yī)專業(yè)主治醫(yī)師以上職稱人員進(jìn)行采集，由2名中醫(yī)專業(yè)(副)主任醫(yī)師職稱人員進(jìn)行證素判定，判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[8]及文獻(xiàn)[9]，若有分歧，再征求專家意見，進(jìn)行投票決定。（4）證素程度：參照《證素辨證學(xué)》[11]，以加權(quán)閾值法確定證素。1級(jí)：輕度病理變化，證素積分≥70分，＜100分；2級(jí)：中度病理變化，證素積分≥100分，＜150分；3級(jí)：重度病理變化，證素積分≥150分。

1.5.2 CPHD臨床數(shù)據(jù)采集 病例納入后，抽取空腹靜脈血，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)N末端B型腦鈉肽原（NT-proBNP），以免疫熒光法檢測(cè)降鈣素原（PCT）水平；采用心臟彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查記錄左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）和肺動(dòng)脈平均壓（MPAP），并記錄住院時(shí)間。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件。證素進(jìn)行頻數(shù)、頻率、構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)描述。計(jì)量資料以（）表示，多組間的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；證素與CPHD臨床數(shù)據(jù)之間采用Pearson或Spearman相關(guān)分析，進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，r>0為正相關(guān)，r<0為負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)與相關(guān)程度：|r|為0～0.2，則不相關(guān)/相關(guān)性極弱，|r|為0.2～0.4，則為相關(guān)性弱，|r|為0.4～0.6，則中等程度相關(guān)，|r|為0.6～0.8，則相關(guān)性強(qiáng)，|r|為0.8～1.0，則相關(guān)性極強(qiáng)。

2 結(jié) 果

2.1 CPHD急性加重期的證素分布情況 CPHD急性加重期以實(shí)性證素（痰熱、痰濁、血瘀和水飲）為主，占65.87%（442/671），虛性證素（氣虛、陽(yáng)性和陰虛）占34.13%（229/671）。實(shí)性證素中以血瘀多見，出現(xiàn)頻率為97.63%（165/169），虛性證素以氣虛多見，出現(xiàn)頻率為65.68%（111/169）。病位主要在肺，出現(xiàn)頻率為85.21%（144/169），其次在心和腎，出現(xiàn)頻率分別為54.43%（92/169）和39.64%（67/169）。（見表1～2）

表1 CPHD 急性加重期病性證素分布情況

表2 CPHD 急性加重期病位證素分布情況

2.2 證素組合情況 證素組合以三證素組合為主，占72.78%（123/169），且以實(shí)性、虛實(shí)夾雜為主，兩者占95.85%（162/169）；證素程度以2級(jí)和3級(jí)為主，分別占49.71%（84/169）和40.23%（68/169）；痰熱壅肺、痰濕阻肺和寒飲停肺是最主要證型，分別占31.95%（54/169）、23.66%（40/169）和17.75%（30/169）。（見表3～6）

表3 證素組合情況

表4 組合證素的病性構(gòu)成情況

表5 證素程度構(gòu)成情況

表6 證素組合類型構(gòu)成情況

2.3 不同證型患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較 痰蒙神竅和陽(yáng)虛水泛患者LVEF最低，NT-proBNP、MPAP水平最高（P<0.05），住院時(shí)間最長(zhǎng)（P<0.05）；痰熱壅肺患者PCT最高（P<0.05）。（見表7）

表7 不同證型患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較（）

表7 不同證型患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較（）

注：1 mmHg=0.133 kpa

2.4 不同證素程度患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較 NT-proBNP、PCT、MPAP和住院時(shí)間均隨著證素程度加重而增加（P<0.05），LVEF隨著證素程度加重而降低（P<0.05）。（見表8）

表8 不同證素程度患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較（）

表8 不同證素程度患者NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間比較（）

2.5 證素與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間的相關(guān)性分析 氣虛、陽(yáng)虛與NT-proBNP、LVEF相關(guān)性強(qiáng)；痰熱與PCT、MPAP和住院時(shí)間相關(guān)性強(qiáng)；痰濁、血瘀與MPAP相關(guān)性強(qiáng)；肺與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP相關(guān)性強(qiáng)；心與NT-proBNP、LVEF、MPAP相關(guān)性強(qiáng)；腎與NT-proBNP、MPAP相關(guān)性強(qiáng)，其他證素與NT-proBNP等呈中等程度相關(guān)或相關(guān)性弱。（見表9）

表9 證素與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間的相關(guān)性分析

2.6 證素程度與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間的相關(guān)性分析 證素程度1級(jí)與NT-proBNP等指標(biāo)相關(guān)性弱；證素程度2級(jí)與NT-proBNP、LVEF、MPAP及住院時(shí)間呈中等程度相關(guān)，與PCT相關(guān)性強(qiáng)；證素程度3級(jí)與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間相關(guān)性強(qiáng)。（見表10）

表10 證素程度與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間的相關(guān)性分析

3 討 論

CPHD的病因多為支氣管、肺疾病和肺血管疾病，最主要是慢性阻塞性肺疾病（COPD）和彌漫性肺間質(zhì)纖維化[2-3]，在漫長(zhǎng)的病程中，常因急性呼吸道感染誘發(fā)，病情急性加重，使患者入院治療，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的心、肺功能衰竭，導(dǎo)致死亡，病死率為10%～15%[12]。急性加重期需要積極去除感染，控制呼吸衰竭和心力衰竭，防止病情的惡化，縮短病程，改善預(yù)后[2]。

NT-proBNP因心室壁張力增加或壓力增加刺激心室細(xì)胞分泌而升高，反映了心室壓力與容量負(fù)荷的變化，是臨床判斷心力衰竭治療效果和預(yù)后的重要指標(biāo)[3,13]。心力衰竭住院期間若NT-proBNP水平顯著升高或居高不下，預(yù)示再住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。LVEF反映了心肌的收縮能力，LVEF水平是判斷心力衰竭預(yù)后和存活的重要指標(biāo)[13]。PCT在細(xì)胞感染后成倍增高，能反映感染的嚴(yán)重程度，作為一種新型炎性標(biāo)志物，監(jiān)測(cè)PCT可反映抗感染的效果及病情轉(zhuǎn)歸[14]。肺血管阻力增加、肺動(dòng)脈高壓（PAH）是CPHD的最主要病理基礎(chǔ)，是患者肺功能惡化及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，CPHD治療的重點(diǎn)在于降低MPAP[3]。因此監(jiān)測(cè)NT-proBNP、LVEF、PCT、MPAP等指標(biāo)對(duì)于評(píng)估病情程度、治療效果和病情轉(zhuǎn)歸有重要意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CPHD病機(jī)特點(diǎn)為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，病情發(fā)作時(shí)的病機(jī)以痰阻（痰熱、痰濁）或痰瘀互阻為關(guān)鍵，痰（瘀）邪壅阻肺系，或蒙擾心腦，熱擾心神，可致竅閉風(fēng)動(dòng)的危候，其病位主要在心、肺、腎、脾，臨床分為實(shí)證類、虛證類和兼證類三證類九證候，急性加重期以實(shí)證為主常兼見虛證；血瘀既是慢性肺源性心臟病的主要病機(jī)，也是常見兼證，臨床診斷時(shí)應(yīng)予以注意[1,9]。

證素是對(duì)疾病當(dāng)前階段的病性和病位的高度概括，是辨證的核心，研究CPHD急性加重期的證素及其組合規(guī)律，有助于提高中醫(yī)的臨床診治水平，并通過與CPHD病情程度的相關(guān)標(biāo)志因子進(jìn)行分析，從而揭示證候要素的本質(zhì)，為中西醫(yī)結(jié)合的臨床診療提供科學(xué)的輔助依據(jù)。

本組調(diào)查結(jié)果顯示CPHD急性加重期以實(shí)性證素為主，占65.87%（442/671），虛性證素占34.13%（229/671），實(shí)性證素中以血瘀為主，出現(xiàn)頻率為97.63%（165/169），虛性證素以氣虛為主，出現(xiàn)頻率為65.68%（111/169）；病位主要在肺，出現(xiàn)頻率為85.21%（144/169），其次在心和腎，出現(xiàn)頻率分別為54.43%（92/169）和39.64%（67/169）。證素組合以三證素組合為主，占72.78%（123/169），且以實(shí)性、虛實(shí)夾雜為主，兩者占95.85%(162/169)；證素程度以2級(jí)和3級(jí)為主，分別占49.71%（84/169）和40.23%（68/169）；從證素組合類型看，痰熱壅肺、痰濕阻肺和寒飲停肺是最主要證型，分別占31.95%（54/169）、23.66%（40/169）和17.75%（30/169）。以上結(jié)果與現(xiàn)行中醫(yī)診療指南對(duì)CPHD急性加重期的病機(jī)認(rèn)識(shí)基本一致[1,9]。

本研究顯示氣虛、陽(yáng)虛與NT-proBNP、LVEF相關(guān)性強(qiáng)，痰熱與PCT、MPAP和住院時(shí)間相關(guān)性強(qiáng)，痰濁、血瘀與MPAP相關(guān)性強(qiáng)；肺與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP相關(guān)性強(qiáng)；心與NT-proBNP、LVEF、MPAP相關(guān)性強(qiáng)；腎與NT-proBNP、MPAP相關(guān)性強(qiáng)。提示了氣虛、陽(yáng)虛可能與CPHD急性加重期心功能不全或心力衰竭關(guān)系密切，可能為邪盛正衰，鼓動(dòng)心血無力所致。痰熱與PCT、MPAP呈強(qiáng)相關(guān)；痰濁、血瘀與MPAP呈強(qiáng)相關(guān)。痰濁、熱毒互結(jié)或痰瘀互阻，壅阻肺道，使氣機(jī)郁閉，使肺血管阻力增加、肺動(dòng)脈升高。痰蒙神竅和陽(yáng)虛水泛患者LVEF最低，NT-proBNP、MPAP水平最高，PCT也較高，住院時(shí)間最長(zhǎng)；痰熱壅肺患者PCT最高，NT-proBNP也較高，表明痰蒙神竅、陽(yáng)虛水泛、痰熱壅肺患者存在較嚴(yán)重的心功能下降、肺動(dòng)高脈壓、感染重、住院時(shí)間長(zhǎng)、預(yù)后差的風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床應(yīng)高度重視。

NT-proBNP、PCT、MPAP和住院時(shí)間均隨著證素程度加重而增加，LVEF隨著證素程度加重而下降。證素程度2級(jí)與PCT相關(guān)性強(qiáng)，證素程度3級(jí)與NT-proBNP、PCT、LVEF、MPAP及住院時(shí)間相關(guān)性強(qiáng)，可見證素程度與心功能損傷程度、感染程度、肺動(dòng)脈壓等關(guān)系密切，臨床診療中除了對(duì)證素定性，還要定量分析，從而有利于對(duì)疾病嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸進(jìn)行判斷。

綜上，CPHD急性加重期以實(shí)性證素為主，以血瘀、痰熱、痰濁多見；病位主要在肺、心、腎；證素組合以實(shí)性、虛實(shí)夾雜最多見；證素程度以2級(jí)和3級(jí)為主，基本與其病機(jī)相符；證素及其程度與CPHD預(yù)后、轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，臨床辨證診療中要注意對(duì)證素的定性與定量判斷，這對(duì)于中西醫(yī)結(jié)合診療急性加重期CPHD患者有重要指導(dǎo)意義。但本研究為西南地區(qū)單中心調(diào)查研究，樣本有一定局限性，且未對(duì)證素與NT-proBNP等因子進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察與分析，結(jié)論可能存在偏倚。