血清皮質醇水平動態變化與全膝關節置換術后深靜脈血栓發生的相關性

陳塍林，惠曙國，王曦，王建朋，支力強

全膝關節置換術中機體可迅速激活凝血系統，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物質進入循環血液，凝血酶含量增加，血液變為高凝狀態，并在術后持續數天或更長時間，加之患者術后臥床，運動受限，下肢靜脈血液回流受限，深靜脈血栓的發生風險明顯增加[1]。深靜脈血栓的發生不僅影響康復鍛煉，還可增加感染、肺栓塞、器官功能衰竭等嚴重并發癥風險。現有研究發現，凝血反應屬于機體應激反應的一種，應激反應是靜脈血栓栓塞的高危因素之一[2-3]。皮質醇是腎上腺皮質產生的一種壓力性激素，在各種壓力狀態下大量合成，被認為是敏感的應激指標，臨床也常監測圍術期皮質醇的變化用于評估患者機體應激反應狀態[4-5]。目前皮質醇與深靜脈血栓的關系報道并不多見，其臨床意義尚不明確，鑒于此，現觀察全膝關節置換術患者圍術期血清皮質醇變化，分析其與深靜脈血栓的關系，旨在為臨床病情判斷和治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月于西安交通大學醫學院附屬紅會醫院關節外科膝關節病區行全膝關節置換術患者213例為研究對象，根據術后是否發生深靜脈血栓分為血栓組(46例)和無血栓組(167例)。2組患者性別、年齡、飲酒史、基礎疾病、病程、原發病、術中輸血、既往激素治療史比較差異無統計學意義(P>0.05)，血栓組體質量指數、吸煙史、手術時間、術中出血量、靜脈血栓家族史高于無血栓組(P<0.05)，見表1。本研究獲得醫院倫理委員會批準(倫審字SP20180625號)，全部患者和家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 血栓組及無血栓組患者臨床資料比較 [例(%)]

1.2 病例選擇標準 深靜脈血栓診斷參考 “深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)”標準[6]。 (1)納入標準：①嚴重膝關節疼痛、畸形、功能障礙，需行人工全膝關節置換術治療；②具備手術指征，無麻醉禁忌證；③手術前檢查凝血四項提示凝血功能正常；④術后病情穩定。(2)排除標準：①合并惡性腫瘤，嚴重創傷，燒傷等；②血液系統疾病；③既往經臨床診斷的周圍血管疾病，主動脈栓塞，血管介入治療病史；④近1周服用抗凝藥物者；⑤肥胖、手術耐力差、嚴重糖尿病、心肺功能障礙不能耐受手術者；⑥術后發生嚴重并發癥、感染、心理狀態不穩定者。

1.3 觀測指標與方法 手術后1、3、7 d采集患者靜脈血3 ml，離心取上清液-80℃保存，48 h內完成檢測。采用AQT90FLEX全自動熒光免疫分析儀(丹麥雷度公司)以放射免疫法檢測血清皮質醇，試劑盒購自上海酶聯生物公司；使用CS 5100全自動血凝分析儀(日本希森美康公司)以免疫比濁法檢測D-二聚體水平。

1.4 深靜脈血栓風險評估[7]患者手術后1、3、7 d采用Wells 評分評估深靜脈血栓風險：惡性腫瘤活動期記1分，癱瘓、偏癱、近期下肢石膏固定記1分，4周內大手術或臥床>3 d記1分，沿深靜脈走行觸痛記1分，與對側比較肢體腫脹記1分，與無癥狀側比較小腿周徑增粗>3 cm記1分，凹陷性水腫記1分，深靜脈曲張記1分，既往DVT病史記1分，可能成為DVT外的診斷記-2分。各項得分相加為Wells總分，Wells 總分≤0分為低風險，1～2分為中風險，≥3分為高風險。

2 結 果

2.1 2組手術后血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells 評分比較 隨術后時間延長2組血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells 評分先升高再降低(P<0.01)，2組血清皮質醇、D-二聚體、Wells 評分存在交互效應(F交互=41.053、32.540、21.001，P均<0.01)，手術后1、3、7 d，血栓組血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells 評分均高于無血栓組(P<0.01)，見表2。

表2 血栓組及無血栓組患者血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells評分比較

2.2 血清皮質醇與血清D-二聚體、Wells 評分相關性分析 Pearson相關性分析表明，手術后3 d皮質醇與D-二聚體呈高度正相關(r=0.761，P=0.000)，Spearman秩相關分析皮質醇與Wells 評分呈高正相關(r=0.787，P=0.000)。手術后1、 7 d皮質醇與 D-二聚體、Wells 評分呈弱正相關(r=0.361、0.402、0.315、0.398，P=0.0012、0.009、0.018、0.010)。

2.3 全膝關節置換術后發生深靜脈血栓的危險因素分析 以深靜脈血栓(賦值：0=否，1=是)為因變量，納入體質量、吸煙史(賦值：0=無，1=有)、手術時間、術中出血量、靜脈血栓家族史(賦值：0=無，1=有)、皮質醇、D-二聚體、Wells 評分(賦值：0=正常，1=升高)為自變量進入Logistic多因素回歸方程，連續性變量均未賦值，結果示手術后3 d高水平皮質醇、高水平D-二聚體、高Wells 評分是全膝關節置換術后發生深靜脈血栓的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響全膝關節置換術后發生深靜脈血栓的多因素Logistic回歸分析

2.4 血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells評分預測全膝關節置換術后深靜脈血栓發生的價值 手術后3 d血清皮質醇水平預測全膝關節置換術后深靜脈血栓發生的AUC為0.726，略低于血清D-二聚體和Wells 評分(Z=2.165、2.203，P=0.021、0.019)，見表4、圖1。

表4 血清皮質醇、D-二聚體水平及Wells 評分對全膝關節置換術后深靜脈血栓發生的預測效能

圖1 相關指標預測全膝關節置換術后深靜脈血栓發生的ROC圖

3 討 論

凝血反應是機體急性應激下的一種保護性反應，當機體處于長期應激狀態時，可導致過度凝血反應，血栓形成和靜脈栓塞。大量流行病學研究表明，應激與血栓形成風險之間存在相關性，應激反應通過交感神經系統、下丘腦—垂體—腎上腺軸介導神經遞質、激素的變化，影響特定凝血途徑，導致血小板活化和凝血級聯反應，并通過影響血液動力學變化間接抑制抗凝血系統[8]。手術創傷作為強烈的應激源，可引起圍術期機體高度應激反應，導致血液黏滯度增加，深靜脈血栓風險增大，尤其是骨科大手術，比如全髖關節置換、全膝關節置換、髖部骨折等[9-11]。

本研究發現，全膝關節置換術后血清皮質醇水平增高與深靜脈血栓的發生存在密切關系，提示皮質醇濃度增加可能促使血液高凝狀態。皮質醇被認為是一種壓力性激素，又稱應激激素，由11-脫氧皮質醇經11β-羥化酶作用生成，在內源性和外源性各種壓力作用下皮質醇分泌增多，在應激反應撤退后逐漸降低，長期高皮質醇水平可對機體產生嚴重的影響[12]。現有研究顯示，皮質醇濃度的增加與心血管疾病高危因素——高血壓、糖尿病、肥胖、心血管疾病發生有關[13]，長期或過度的應激反應可導致皮質醇功能障礙，引發炎性反應和持續疼痛[14]。但是目前皮質醇與術后深靜脈血栓的關系尚存在一定爭議，有學者認為，皮質醇可影響機體凝血系統，皮質醇水平增加可促使兒茶酚胺釋放，引起凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子抗原(vWF)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和纖維蛋白原水平增加[15-16]，加速血小板活化和聚集。但是McLawhorn等[17]對行單側全膝關節置換術患者術前2 h分別靜脈注射100 mg氫化可的松和生理鹽水，注射氫化可的松的患者術后血清凝血酶原片段(凝血酶生成標志物)水平較注射生理鹽水患者低，纖溶酶-α2-抗纖溶酶復合物(纖維蛋白溶解標志物)水平較注射生理鹽水患者高，該結果提示，補充外源性皮質醇有助于抑制血液高凝狀態。本研究結果支持皮質醇濃度增加促使血液高凝狀態的結論，推測分歧的原因可能為術前預先外源性給予皮質醇主要發揮抗炎作用機制，通過抑制炎性反應水平降低凝血酶原水平和靜脈血栓風險，而手術應激下高濃度皮質醇主要發揮促凝機制，皮質醇在圍術期凝血/抗凝血機制中可能發揮雙重作用。皮質醇致全膝關節置換術后深靜脈血栓的具體機制為：手術刺激下下丘腦—垂體—腎上腺激活，皮質醇快速分泌，兒茶酚胺大量合成，進而激活凝血系統，導致血液高黏滯狀態，增加深靜脈血栓風險。其次，皮質醇可刺激血管內皮細胞產生vWF，vWF進一步引起FⅧ升高[18-19]，引起凝血系統亢奮。

本研究進一步分析發現，血清皮質醇水平與深靜脈血栓相關標志物——D-二聚體及深靜脈血栓相關Wells 評分呈正相關，其中D-二聚體是纖維蛋白降解產物，其水平升高提示血液高凝，被“靜脈血栓栓塞管理指南”推薦為深靜脈血栓形成的初篩指標，Wells評分是臨床應用最廣的深靜脈血栓評分系統，對靜脈血栓風險預測具有較高的特異度[20-21]，由此可見皮質醇水平與深靜脈血栓風險程度有關，可作為其風險評估的生物學指標。本研究ROC分析結果顯示，血清皮質醇水平預測全膝關節置換術后深靜脈血栓的AUC達0.726，與D-二聚體和Wells 評分比較略低，但比較接近，說明血清皮質醇在全膝關節置換術后深靜脈血栓風險評估中具有一定價值。值得注意的是，由于皮質醇水平受心理狀態、環境、疾病等因素影響較大，其尚不能單獨作為深靜脈血栓的評估指標，仍需結合臨床癥狀、D-二聚體、超聲等進行綜合判斷。

綜上，全膝關節置換術后發生深靜脈血栓患者血清皮質醇水平高于未發生深靜脈血栓患者，皮質醇水平與深靜脈血栓風險有關，可作為全膝關節置換術患者術后深靜脈血栓評估的輔助指標。本研究創新之處在于闡述了應激指標皮質醇和全膝關節置換術后深靜脈血栓的關系，局限之處在于尚不能證明皮質醇水平升高是引起靜脈血栓的直接因素，仍需開展基礎研究加以證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳塍林、惠曙國：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王曦：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;王建朋：進行統計學分析;支力強：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改