復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)在精神分裂癥患者腦功能分析中的應(yīng)用綜述

朱巖 朱耿 李斌 楊越琪 鄭小涵 李曉歐*

（1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093；2.上海健康醫(yī)學(xué)院醫(yī)療器械學(xué)院，上海 201318；3.上海市楊浦區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海 200093）

精神分裂癥（schizophrenia，SCZ）作為高發(fā)型精神疾病，個體間的癥狀差異以及同一患者不同階段的癥狀差異較大，治愈難度較高。因此，針對重度精神障礙的SCZ的研究應(yīng)受到高度重視。目前，SCZ發(fā)病機(jī)制一直未明，臨床上仍是由經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生通過言語溝通以及量表評估來診斷患者的精神分裂程度，缺少客觀的生物學(xué)指標(biāo)。尋找標(biāo)志性的生物學(xué)指標(biāo)成為SCZ研究急需突破的難點(diǎn)。

腦電信號（electroencephalogram，EEG）因具有無創(chuàng)傷、低成本、操作簡單和時間分辨率高等優(yōu)勢，成為分析人類腦部活動的重要手段。腦部作為一個龐大的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，各腦區(qū)之間的聯(lián)系構(gòu)建了整個腦部的結(jié)構(gòu)和功能。因此，針對被研究者普遍認(rèn)為是腦部結(jié)構(gòu)損壞或者功能紊亂而導(dǎo)致的SCZ患者，分析各腦區(qū)間的聯(lián)系十分必要［1］。近年來，一些研究者使用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)算法來分析SCZ患者腦電信號，發(fā)現(xiàn)患者腦區(qū)連通性出現(xiàn)問題［2］，并且驗(yàn)證了臨床上認(rèn)知功能障礙、記憶紊亂以及視覺、聽覺出現(xiàn)問題等現(xiàn)象［3］。腦網(wǎng)絡(luò)成為研究和認(rèn)識大腦活動的重要手段。文章從腦網(wǎng)絡(luò)的模型構(gòu)建、結(jié)構(gòu)分析以及結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)綜合應(yīng)用的技術(shù)層面進(jìn)行介紹，分析當(dāng)前研究所得的關(guān)于SCZ患者的腦部功能連接情況，針對基于SCZ患者的腦功能網(wǎng)絡(luò)分析的未來方向進(jìn)行展望。

1 腦網(wǎng)絡(luò)分析

1.1 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

1.1.1 結(jié)點(diǎn)的定義

網(wǎng)絡(luò)一般由網(wǎng)絡(luò)結(jié)點(diǎn)以及結(jié)點(diǎn)間的邊組成，腦網(wǎng)絡(luò)也不例外。基于EEG的腦網(wǎng)絡(luò)，采用代表不同腦區(qū)的電極作為結(jié)點(diǎn)來構(gòu)建空間網(wǎng)絡(luò)，所得結(jié)果來分析各腦區(qū)之間的聯(lián)系、區(qū)別和病變程度等。此時，電極數(shù)的選擇較為關(guān)鍵。超過64個電極數(shù)的EEG信號所得網(wǎng)絡(luò)中聚集系數(shù)較高，虛假連接也較多，但可進(jìn)行源定位實(shí)驗(yàn)，結(jié)合功能核磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）數(shù)據(jù)共同定位出大腦內(nèi)部的信號發(fā)生源［4，5］。相比而言，少于32個電極的EEG信號則可更好地檢測大腦活動，針對16導(dǎo)聯(lián)及以下的數(shù)據(jù)，也可直接運(yùn)用到臨床上［5，7］。

除了建立動態(tài)網(wǎng)絡(luò)，一般的靜態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型并未將時間作為變量，更未考慮使用腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行預(yù)測和分類。近年來，有研究者引入一些分析非線性時間序列的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型［8］，這類模型采用時間序列上的采樣點(diǎn)作為結(jié)點(diǎn)，來分析大腦某個腦區(qū)一段時間內(nèi)的活動。主要用于分類和預(yù)測，其結(jié)點(diǎn)不再具備空間意義，而是賦予新的意義，可以檢測不同時間點(diǎn)腦部的耦合程度。張漢勇等［9］曾以腦電信號時間序列上的采樣點(diǎn)之間的關(guān)系構(gòu)建加權(quán)水平可視圖，并提取可視圖的度平方和權(quán)重度分布熵作為特征，成功分類出癲癇發(fā)作期和間歇期。

1.1.2 邊的定義

網(wǎng)絡(luò)的邊則是結(jié)點(diǎn)間的連接性，腦網(wǎng)絡(luò)中針對網(wǎng)絡(luò)邊的定義有很多算法。常見的算法有計(jì)算兩通道間時域上幅值同步性的互相關(guān)，頻域上幅度同步性的相干，以及相位同步性的鎖相值、相位滯后指數(shù)和相干性虛部等等。如今以鎖相值為代表的相位同步性計(jì)算邊的較多［5］，也有對經(jīng)典算法進(jìn)行改進(jìn)的新算法出現(xiàn)。尹寧等［10］在研究穴位刺激引發(fā)的腦功能網(wǎng)絡(luò)協(xié)同調(diào)控過程中，不再使用時間序列計(jì)算邊，而選擇了α波段的功率譜值進(jìn)行計(jì)算相關(guān)系數(shù)作為邊，所得結(jié)果也為揭示穴位調(diào)控機(jī)理提供新線索。李昕等［11］在研究腦部認(rèn)知功能過程中，提出一種改進(jìn)的鎖相值算法，采用一直被忽略的信號振幅分量進(jìn)行同步分析，用于各腦區(qū)同步性分析。

傳統(tǒng)復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)多選擇無權(quán)網(wǎng)絡(luò)［12］，而忽視了連接強(qiáng)度的重要性。在無權(quán)網(wǎng)絡(luò)中，所有邊的權(quán)重相等，分析網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)時未考慮邊的權(quán)重，且須考慮閾值選取的問題。閾值選取是無權(quán)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的必要環(huán)節(jié)，根據(jù)Erdos－Renyi提出的隨機(jī)圖模型來保證網(wǎng)絡(luò)的全連通［13］，再結(jié)合小世界網(wǎng)絡(luò)的σ遠(yuǎn)大于1這一定義［14］選取閾值范圍。也有研究者選擇小世界網(wǎng)絡(luò)中經(jīng)典地最小生成樹網(wǎng)絡(luò)，Li等［15］在研究重度抑郁癥患者腦功能的時候，首次將最小生成樹分析和層次聚類用于抑郁癥患者腦功能連接上，結(jié)果表明，抑郁癥患者的大腦交互作用更強(qiáng)，額葉區(qū)域的左右功能失衡，驗(yàn)證了抑郁癥患者的腦部功能連接失常。

相比之下，加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度各異，因此在計(jì)算最短路徑和聚類系數(shù)時可以去除一些干擾。Rubinov等［16］用同樣的數(shù)據(jù)和算法分別建立了無權(quán)網(wǎng)絡(luò)和加權(quán)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)加權(quán)網(wǎng)絡(luò)所得結(jié)果與無權(quán)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果相差甚大，加權(quán)網(wǎng)絡(luò)的最短路徑等其他屬性均高于無權(quán)網(wǎng)絡(luò)。

1.2 網(wǎng)絡(luò)屬性分析

針對腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，人們常采用一些基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)性特征進(jìn)行分析，度、聚類系數(shù)、最短路徑已成為網(wǎng)絡(luò)屬性分析中的必備項(xiàng)，效率、中心性以及介數(shù)等也逐漸被綜合考慮。這些屬性根據(jù)是否作用于全腦區(qū)分為全局屬性和局部屬性，全局屬性更能反應(yīng)腦部整體情況，而局部屬性則更側(cè)重于所描述的某個或多個腦區(qū)所在的局部情況。至于“小世界性”和“無標(biāo)度性”，作為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中兩項(xiàng)重要統(tǒng)計(jì)性質(zhì)，有研究者專門研究人腦的小世界特征和無標(biāo)度特征［17］。大量研究表明，人腦是個典型的小世界網(wǎng)絡(luò)，至于人腦是否具有無標(biāo)度特性這個問題一直存在爭議［1，18－20］。

1.3 精神分裂程度評估

在人工智能的大背景下，已有研究者將復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)等智能算法結(jié)合起來進(jìn)行研究。基本思路為，先通過提取出有顯著性區(qū)別的網(wǎng)絡(luò)屬性作為特征，再使用機(jī)器學(xué)習(xí)的分類器來完成SCZ患者與健康人的二分類，或者SCZ患者與其他病種患者的分類，甚至對SCZ患者的精神分裂程度進(jìn)行評估判定，從而驗(yàn)證EEG或者復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)可作為輔助檢測SCZ的潛在生物指標(biāo)，進(jìn)一步促進(jìn)精神疾病診斷由“量表評估”到“量化評估”的進(jìn)度。

杜欣等［21］研究SCZ患者時，分別采集SCZ患者和健康人在認(rèn)知負(fù)載狀態(tài)下的EEG信號，統(tǒng)計(jì)出兩組數(shù)據(jù)的非線性動力學(xué)與腦功能網(wǎng)絡(luò)屬性作為特征進(jìn)行分類，得到準(zhǔn)確率為76.77%、敏感度為72.09%、特異性為80.36%。Hasanzadeh等［22］分別針對重度抑郁癥患者和健康人構(gòu)建加權(quán)定向功能網(wǎng)絡(luò)并分析網(wǎng)絡(luò)多個屬性之后，采用最近鄰分類算法對兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分類，準(zhǔn)確率達(dá)到92%，說明腦網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為抑郁癥檢測生物標(biāo)志物提供新的見解。

2 SCZ患者腦網(wǎng)絡(luò)屬性

為了探索SCZ的病理基礎(chǔ)，人們進(jìn)一步深入研究SCZ患者的自發(fā)和誘發(fā)EEG數(shù)據(jù)的腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，并與健康人或者其他疾病患者進(jìn)行對比，進(jìn)而分析SCZ患者不同腦區(qū)的差異。

與健康人的腦網(wǎng)絡(luò)相比，SCZ患者的腦網(wǎng)絡(luò)顯示其額葉、頂葉和顳葉的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，尤其是SCZ患者的額葉部分［3］，這有助于證明SCZ患者腦部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的混亂。除此以外，SCZ患者的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，聚類系數(shù)較小、最短路徑較長，SCZ患者的小世界屬性被破壞這一結(jié)論已得到多位研究者的廣泛驗(yàn)證。同時也有研究報道，病程越長，SCZ患者的聚類系數(shù)越小，表明SCZ患者在腦網(wǎng)絡(luò)中信息傳遞的效率較低［23］。Micheloyannis等［24］為研究SCZ患者的認(rèn)知功能設(shè)計(jì)了一種視覺刺激實(shí)驗(yàn)，并采集了SCZ患者和健康人的數(shù)據(jù)分別構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)對比，研究發(fā)現(xiàn)在任務(wù)期間，健康人的α、β和γ節(jié)律表現(xiàn)出小世界特性，而SCZ患者卻沒有發(fā)現(xiàn)。孫麗婷等［25］采集基于事件相關(guān)電位數(shù)據(jù)（event－related potential，ERP），使用PLV來量化邊來構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)矩陣，計(jì)算了不同稀疏度下腦網(wǎng)絡(luò)的全局屬性以及局部屬性曲線下面積，并進(jìn)行了分類。結(jié)果表明，工作記憶任務(wù)中θ和α頻段發(fā)揮主要作用的腦區(qū)集中在右側(cè)額葉區(qū)和枕葉區(qū)，γ頻段相關(guān)的腦區(qū)集中在頂葉區(qū)；SCZ患者額葉右側(cè)區(qū)域與枕葉區(qū)電極間θ、α波相關(guān)性低于正常人，而其頂葉區(qū)電極間γ波的相關(guān)性高于正常人。

SCZ患者的腦網(wǎng)絡(luò)與其他不同精神障礙患者的腦網(wǎng)絡(luò)對比，也有一定的區(qū)別。van Dellen等［26］的實(shí)驗(yàn)研究表明，SCZ患者、雙相情感障礙患者與健康人的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)相比，均有很大差距，然而SCZ患者的額葉和枕骨區(qū)域影響較大，雙相情感障礙患者的腦網(wǎng)絡(luò)顯示則是顳區(qū)改變較大。Kam等［27］分別計(jì)算了健康人、SCZ患者和雙相情感障礙患者三組人不同波段、不同腦區(qū)的相干系數(shù)，統(tǒng)計(jì)分析后發(fā)現(xiàn)，與非精神病患者相比，SCZ患者、雙相情感障礙患者存在相干異常，并且SCZ患者和雙相情感障礙患者之間也存在顯著性差異。

3 展望

身處“腦時代”，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)技術(shù)輔助基于EEG的SCZ患者腦功能研究已成為研究趨勢。結(jié)合時代發(fā)展，下面將探討幾個值得引進(jìn)該領(lǐng)域并深入研究的網(wǎng)絡(luò)技術(shù)。

目前已有的網(wǎng)絡(luò)模型中，邊均是相同的關(guān)系所構(gòu)建，現(xiàn)實(shí)存在的網(wǎng)絡(luò)模型中包括多種類型的關(guān)系。為了還原更加真實(shí)的網(wǎng)絡(luò)模型，研究者開始構(gòu)建多層網(wǎng)絡(luò)。多層網(wǎng)絡(luò)中每一層的邊類型相同，而每層網(wǎng)絡(luò)之間也可能存在邊。腦網(wǎng)絡(luò)作為一個天然的多層網(wǎng)絡(luò)［28］，已有研究者將多層網(wǎng)絡(luò)技術(shù)應(yīng)用到腦網(wǎng)絡(luò)研究中，Adamos等［29］在研究音樂對調(diào)節(jié)大腦功能的影響時，采用多層網(wǎng)絡(luò)技術(shù)構(gòu)建腦功能網(wǎng)絡(luò)來嘗試多尺度分析，結(jié)果表明音樂誘發(fā)的功能重組的多重性。陳謙山等［30］提出采用多層腦網(wǎng)絡(luò)技術(shù)對SCZ組和正常組分別構(gòu)建由不同時序、不同節(jié)律形成的多層腦功能網(wǎng)絡(luò)模型，并進(jìn)行分類預(yù)測，所得分類準(zhǔn)確率可達(dá)90%。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)作為一個有向無環(huán)網(wǎng)絡(luò)，具有因果性，已在自身就是個因果網(wǎng)絡(luò)的基因網(wǎng)絡(luò)、蛋白網(wǎng)絡(luò)中得到應(yīng)用。而腦網(wǎng)絡(luò)本身也是一個天然的因果網(wǎng)絡(luò)，完全可以嘗試該技術(shù)。此外，與CNN或者圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)這些“黑盒”類技術(shù)不同，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在得到較好結(jié)果的同時，可以對極其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行解釋。當(dāng)然，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)技術(shù)與基于EEG的腦功能網(wǎng)絡(luò)技術(shù)如何進(jìn)行完美銜接值得深入研究。