消腫方治療膝骨關節炎合并滑膜炎的臨 床 研 究*

陳玉柳，王紹玉，危一飛，梁佩文，林新曉，溫建民，孫衛東，程 桯

（中國中醫科學院望京醫院，北京 100102）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種慢性退行性膝骨關節病,臨床表現為膝關節疼痛、腫脹、僵硬及功能障礙等。約50%膝骨關節炎患者伴有滑膜異常，出現膝關節腔內積血或積液現象，不僅會引起患膝關節腫脹、疼痛，還會促進膝骨關節炎的進展[1-3]。當前膝骨關節炎合并滑膜炎的早期治療主要以減輕疼痛、緩解腫脹、改善關節功能活動度及延緩病情進展為治療目的[4]。現代醫學主要以口服非甾體抗炎藥治療為主，雖具有較好止疼效果，但副作用較大且易形成依賴性，不宜長期治療。中醫藥治療具有療效確切且副作用少的特點[5]。本研究選取我院98例確診為單膝膝骨關節炎合并滑膜炎患者作為研究對象，擬評價消腫方治療膝骨關節炎合并滑膜炎的臨床療效及其安全性，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

1.1.1 西醫診斷標準（1）疾病診斷：參照《骨關節炎診斷及治療指南（2007年版）》[6]診斷為膝骨關節炎及急性滑膜炎；（2）放射學診斷：KOA分級標準根據Kellgren和Lawrecne的放射學診斷標準[7]擬定；（3）超聲診斷：參照膝關節積液Walther分級標準[8]，0級為關節腔積液＜2 mm；Ⅰ級為2 mm≤關節積液＜5 mm；Ⅱ級為5 mm≤關節積液≤10 mm；Ⅲ級為關節積液＞10 mm。

1.1.2 中醫診斷標準 參照《中醫病證診斷療效標準》中痹證的寒濕痹阻證[9]，膝關節疼痛重著，遇冷加劇，得溫則減。舌質淡，苔白膩，脈沉。

1.2 納入標準（1）符合診斷標準；（2）年齡50～70歲；（3）經B超檢查膝關節積液，關節囊膨脹在5～20 mm范圍之內，病情Ⅱ級或Ⅲ級；（4）患者試驗前血常規、尿常規、肝功能、腎功能、心電圖等檢查結果均正常；（5）簽署知情同意書并配合者。

1.3 排除標準及剔除標準（1）不符合上述納入標準者；（2）同時患有其他風濕及代謝疾病患者；（3）伴有膝關節感染性炎癥患者；（4）伴有膝關節滑膜為主要病變的患者；（5）有嚴重心、肝、腎損傷疾病患者；（6）服用其他藥物而影響本試驗療效者；（7）活動性消化道潰瘍或出血，曾復發潰瘍或出血的患者；（8）嚴重血液學異常患者；（9）有應用非甾體抗炎藥后發生胃腸道出血或穿孔病史的患者或對藥物成分過敏者；（10）依從性差，不遵從醫囑者。

1.4 研究對象 選取2019年5月至2020年5月于我院門診確診為單側膝骨關節炎合并滑膜炎患者98例，男36例，女62例，年齡50～70歲，病程6～24個月。采用隨機數字表生成隨機分組編碼將患者分為治療組和對照組各49例。患者均自愿參與研究且簽署知情同意書。本研究經我院醫學倫理委員會批準通過，倫理批號：WJEC-KT-2018-005-P002。

1.5 治療方法 研究前期由指定人員將藥物按隨機數字表法依次將治療組和對照組的藥物封裝入袋并寫好編號，所有患者門診確診為單膝膝骨關節炎合并滑膜炎后，完善相關檢查，由專門發藥人員依次按序號發藥。本試驗期間患者及研究人員均不知患者具體實施方案，治療結束后統一進行揭盲。

1.5.1 對照組 藥物為消腫方顆粒模擬劑（中國中醫科學院望京醫院自制劑）及洛索洛芬鈉片[第一三共制藥（上海）有限公司，批號：ST025LA，規格：60 mg/片]。

用法：消腫方顆粒模擬劑，1劑/d，分2次沖服，早晚各1次；洛索洛芬鈉片口服，3片/次，3次/d，療程2周。消腫方顆粒模擬劑組成：麥芽糊精，淀粉，焦糖，蔗糖，八乙酸酯（苦味劑）等。

1.5.2 治療組 藥物為消腫方顆粒劑及洛索洛芬鈉模擬片（中國中醫科學院望京醫院自制，規格：60 mg/片）。

用法：消腫方顆粒劑口服，1劑/d，分2次沖服，早晚各1次；洛索洛芬鈉模擬片口服，3片/次，3次/d，療程2周。消腫方顆粒劑藥物組成：豬苓20 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，麩炒白術15 g，防己12 g，黃芪15g，羌活10 g，桂枝10 g，炒薏苡仁30 g，川牛膝9 g，威靈仙10 g，炙甘草6 g；洛索洛芬鈉模擬片組成：主要成分為淀粉，60 mg/片。

1.6 觀察指標（1）膝疼痛視覺模擬量表（VAS）評分[10]：用數字0～10表示，疼痛程度隨著數字的增大而加重。分別記錄患者治療前后膝疼痛VAS評分。（2）膝關節西安大略麥馬斯特大學骨關節炎指數可視化量表（WOMAC）評分[11]：該量表包含關節僵硬、疼痛和功能3個方面，有24個問題，共計100分，病情程度隨著數字的增大而加重。分別記錄患者治療前后膝關節WOMAC評分。（3）膝關節積液量：分別記錄患者治療前后患膝關節積液量。醫師持超聲探頭掃查，可見髕上囊情況，有積液時為一邊界清楚的無回聲區，測量積液前后徑。囑患者屈膝90°，橫切探查關節軟骨及腔內有無積液，再囑患者伸直膝關節，探查囊內有無積液及性狀，滑囊壁有無增厚及毛糙。（4）不良反應：部分患者在用藥過程中出現惡心、嘔吐等不良反應，詳細記錄不良反應情況，判斷藥物的安全性。

1.7 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]擬定。（1）消腫療效評價標準：消腫指數（尼莫地平法）=[（治療前積液量－治療后積液量）/治療前積液量]×100%。臨床控制：消腫指數≥95%；顯效：70%≤消腫指數＜95%；有效：30%≤消腫指數＜70%；無效：消腫指數＜30%。（2）膝關節功能改善療效評價標準：膝關節功能改善指數（尼莫地平法）=[（治療前WOMAC評分－治療后WOMAC評分）/治療前WOMAC評分]×100%。臨床控制：疼痛等癥狀消失，關節活動正常，膝關節功能改善指數≥95%；顯效：疼痛等癥狀消失，關節活動不受限,70%≤膝關節功能改善指數＜95%；有效：疼痛等癥狀基本消除，關節活動輕度受限，30%≤膝關節功能改善指數＜70%；無效：疼痛等癥狀與關節活動無明顯改善，膝關節功能改善指數＜30%。

1.8 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計分析，計量資料采用（x±s）表示，正態分布資料采用t檢驗，不符合正態分布資料采用非參數檢驗，計數資料比較使用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 基線資料 兩組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。（見表1）

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 療效比較

2.2.1 兩組患者消腫療效比較 治療組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 兩組患者消腫療效比較

2.2.2 兩組患者膝關節功能改善療效比較 治療組顯效率、總有效率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表3）

表3 兩組患者膝關節功能改善療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者VAS評分、WOMAC評分、膝關節積液量比較 兩組患者治療后VAS評分、WOMAC評分、膝關節積液量均低于治療前，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組患者治療后WOMAC評分、膝關節積液量均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表4）

表4 兩組患者VAS評分、WOMAC評分、膝關節積液量比較（±s）

表4 兩組患者VAS評分、WOMAC評分、膝關節積液量比較（±s）

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2.4 兩組患者不良反應比較 治療過程中，治療組不良反應發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（見表5）

表5 兩組患者不良反應比較[例（%）]

3 討 論

膝關節滑膜炎常發生于膝骨關節炎早期，軟骨退變與骨質增生產生的機械性和生物化學性刺激，引起滑膜水腫、滲出產生關節積液[13]。研究指出膝骨關節炎早期滑膜炎病變不僅始終伴隨OA存在，且其嚴重程度與OA癥狀呈明顯相關性[14]。此外，炎癥引起滑膜細胞異常釋放各細胞因子、膠原酶及蛋白酶等均可直接破壞或間接加快破壞軟骨，軟骨破壞所產生的碎屑及分泌的各類細胞因子再加重滑膜炎病變的程度，形成惡性循環，持續加重OA的發展[15]。因此，臨床工作者越來越重視如何消除膝骨關節炎患者滑膜積液。多部指南均推薦NSAIDs藥物治療癥狀性膝骨關節炎，其作用機制為抑制環氧化酶（COX）活性，阻斷四烯酸轉化為前列腺素，從而達到解熱、鎮痛、抗炎作用。盡管NSAIDs藥物存在胃腸道、心腦血管、肝、腎損害等多種風險，但在骨關節炎的治療中仍有著不可替代的地位。如王海雄等[16]研究表明，膝骨關節炎患者口服洛索洛芬鈉片治療2周后，患者膝關節癥狀和體征均明顯改善，膝關節功能也有一定程度改善。故本研究選擇洛索洛芬鈉片作為對照藥物，以評價消腫方的治療效果。

膝骨關節炎合并滑膜炎屬中醫學“痹證”范疇，多因素體虧虛，風寒濕邪侵犯機體，阻滯經絡，或勞損、跌打損傷所致。病機以虛、瘀、濕為特點，以濕邪最為主要。濕邪致病易阻遏氣機，損傷陽氣，肢體困重，纏綿難愈。補益肝腎、祛風除濕、消痹止痛為治療原則[17-19]。消腫方由防己黃芪湯合五苓散加減而成，由豬苓、茯苓、澤瀉、炒白術、防己、黃芪、羌活、桂枝、炒薏苡仁、川牛膝、威靈仙、炙甘草12味藥組成，具有利水滲濕、祛風勝濕、補益肝腎的功效。

防己黃芪湯由防己、黃芪、甘草、白術組成，有益氣祛風、健脾利濕之功效，用于治療表虛風水或風濕[20]。方中防己、黃芪共為君藥，防己有祛風除濕、利水消腫的作用。黃芪主要治療表虛和虛性水腫[21]，有補益肺脾、益氣固表和利水消腫作用。白術健脾益氣，燥濕利水，為臣藥。白術與防己配合可以增強黃芪的祛濕效果，白術與黃芪配合可增強黃芪的固表功能。甘草培土和中，調和藥性，為使藥。方中四種藥物配合應用相輔相成，在提高脾運化功能的同時，可達到祛濕消腫的功效。現代藥理學研究發現防己黃芪湯具有抗炎作用，并且可以改善微循環，緩解關節腫脹[22-23]。陳月[24]研究發現，防己黃芪湯可有效改善RA滑膜炎所致的關節疼痛腫脹及晨僵，并可降低ESR、RF、CRP，較雷公藤片具有更優療效，且副反應更少。楊雨果[25]研究指出用防己黃芪湯加減內服治療踝關節扭傷后期腫脹，消腫總有效率高于七葉皂苷鈉片口服治療的總有效率（P＜0.05）。

五苓散由澤瀉、豬苓、茯苓、白術、桂枝組成，有健脾祛濕、溫陽化氣的功效，可用于治療膀胱蓄水證、水逆證和津虧證等[26]。方中澤瀉具有利水祛濕的功效，為君藥。茯苓、豬苓有滲濕利水的作用，可增強君藥澤瀉的滲濕功效，為臣藥。白術、桂枝共為佐藥，白術補氣健脾，運化水濕，與茯苓合用，即可健脾制水，又可健脾運水。加桂枝溫陽化氣可達到利水祛濕的效果。五藥配伍使用，水行氣化，表邪得解，脾氣健運，水濕自除。現代藥理研究指出五苓散可通過抑制機體炎癥反應、調節機體免疫功能及調控細胞凋亡通路，治療水腫、風濕病、關節炎、腎病等與水液代謝失常相關的疾病[27]。王季等[28]采用五苓散加減治療下肢創傷后急性腫脹的患者，結果提示五苓散聯合徒手淋巴引流術治療下肢創傷后急性腫脹具有較好的臨床療效，能改善患者肢體腫脹，并在一定程度上緩解患者的疼痛。楊立等[29]在降壓藥物治療的基礎上結合五苓散加減治療原發性高血壓應用鈣離子拮抗劑（CCB）后出現踝關節水腫的患者，結果發現降壓藥物結合五苓散加減組的消腫效果明顯優于單純降壓藥物組（P＜0.05）。

羌活、威靈仙祛風濕，利關節止痛，可用于治療風寒濕痹，骨節酸痛等。薏苡仁健脾滲濕，牛膝補益肝腎且為引經藥，增強膀胱氣化功能，以利關節內之水從小便排出體外。在原方基礎加這四味藥可加強利水消腫、祛濕止痛的功效。

本研究結果顯示，治療后兩組患者膝疼痛VAS評分均低于治療前（P＜0.05），且治療后組間差異無統計學意義（P＞0.05），說明消腫方和洛索洛芬鈉片均可有效緩解膝骨關節炎合并滑膜炎患者的疼痛；治療后兩組患者膝關節積液量及WOMAC評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組患者低于對照組（P＜0.05），治療組患者膝關節消腫療效及膝關節改善功能療效均優于對照組（P＜0.05），說明消腫方和洛索洛芬鈉片均可減少膝骨關節炎合并滑膜炎的積液量，有助于膝關節康復功能，且消腫方療效優于洛索洛芬鈉片；治療組治療過程中不良反應發生率低于對照組（P＜0.05），說明相對于洛索洛芬鈉片，消腫方治療膝骨關節炎合并滑膜炎，不良反應的發生率更低。消腫方治療膝骨關節炎合并滑膜炎有利于促進關節積液的吸收和改善關節功能，是中醫治療膝骨關節炎合并滑膜炎的臨床有效方法。

綜上所述，消腫方在膝骨關節炎合并滑膜炎的運用中，不但具有和非甾體抗炎藥一樣的鎮痛效果，相比于后者，消腫方更能促進關節積液的吸收和關節功能的改善，且不良反應的發生率更低。本研究局限在于病例數較少、治療觀察時間較短，有待進一步擴充樣本，延長觀察時間進行驗證。