新冠病毒對(duì)大腦造成損害的新線索

劉迪一/編譯

嗅覺喪失、頭痛、記憶力問題是COVID-19帶來的一系列折磨人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這會(huì)使日?；顒?dòng)變得困難。2024年3月，一項(xiàng)新的研究進(jìn)一步證明大腦炎癥可能是這些癥狀的根源。

并非所有數(shù)據(jù)都指向同一方向。部分研究表明，新冠病毒能直接感染腦細(xì)胞。這些工作支持了此前“直接感染SARS-CoV-2導(dǎo)致COVID-19相關(guān)大腦問題”的假設(shè)。另一些新發(fā)現(xiàn)則支持了“大腦炎癥相當(dāng)關(guān)鍵”的觀點(diǎn)。例如，一項(xiàng)研究已經(jīng)確定COVID-19患者易發(fā)生炎癥的特定大腦區(qū)域。

愛爾蘭都柏林大學(xué)的神經(jīng)病毒學(xué)家尼古拉 · 弗萊徹（Nicola Fletcher）表示：“現(xiàn)在，科研越發(fā)聚焦于大腦炎癥，并為我們提供了一些更具體的答案?！?/p>

免疫風(fēng)暴

炎癥發(fā)生時(shí)，身體針對(duì)入侵者釋放大量免疫細(xì)胞和化學(xué)物質(zhì)。已知炎癥與其他病毒（例如艾滋病病毒）引起的認(rèn)知癥狀有關(guān)。SARS-CoV-2會(huì)刺激全身產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但尚不清楚腦細(xì)胞本身能否促進(jìn)該反應(yīng)；如果能，又是如何促進(jìn)的。

德國(guó)柏林夏里特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)病理學(xué)家海倫娜 · 拉德布魯赫（Helena Radbruch）與同事研究了新冠死亡人群的大腦樣本，并未發(fā)現(xiàn)任何感染SARS-CoV-2的細(xì)胞。但他們確實(shí)觀察到，這些人的某些腦區(qū)相比非因新冠死亡者存在更多免疫活動(dòng)。這種異常活動(dòng)在嗅球（負(fù)責(zé)嗅覺）和腦干（控制呼吸等身體功能）等區(qū)域很明顯，并且只在感染病毒后不久即死亡的患者大腦中出現(xiàn)。

拉德布魯赫認(rèn)為，上述觀察結(jié)果表明新冠在大腦外引起的炎癥可于感染早期觸發(fā)特定腦區(qū)的免疫反應(yīng)，這似乎會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。研究團(tuán)隊(duì)?wèi)岩桑窠?jīng)炎癥如果持續(xù)存在，或會(huì)導(dǎo)致與長(zhǎng)新冠相關(guān)的復(fù)雜大腦癥狀，即便感染期結(jié)束，癥狀仍可能持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。拉德布魯赫等人的研究成果發(fā)表于《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）。

滲漏的屏障

但是身體其他部分的分子如何影響大腦的炎癥呢？都柏林圣三一學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家馬修 · 坎貝爾（Matthew Campbell）和神經(jīng)病學(xué)家科林 · 多爾蒂（Colin Doherty）研究發(fā)現(xiàn)，將大腦與身體其他部分分隔的血腦屏障在SARS-CoV-2感染期間會(huì)被破壞。

他們于《自然-神經(jīng)科學(xué)》撰文指出：有腦霧癥狀（影響記憶、注意力和決策）的長(zhǎng)新冠人群相較未感染者或無腦霧癥狀的長(zhǎng)新冠人群，前者的血腦屏障更容易被滲透；而且這些人的血液里充滿炎癥分子，它們可能通過滲漏的屏障進(jìn)入大腦。文章還介紹了免疫分子進(jìn)入大腦的明確途徑。

大腦被入侵

大多數(shù)證據(jù)表明神經(jīng)炎癥是腦霧的根源，但也有部分研究支持直接感染的理論。

例如，都柏林大學(xué)的另一個(gè)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中的人類神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞可能感染SARS-CoV-2，甚至將傳染性病毒釋放到周圍環(huán)境?？茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)，阻斷腦細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)可以保護(hù)它們免受SARS-CoV-2感染。新冠病毒需要與特定蛋白質(zhì)結(jié)合才能感染包括肺細(xì)胞在內(nèi)的其他類型細(xì)胞。弗萊徹指出：“這支持了病毒能直接影響大腦的理論模型?！保ㄔ摴ぷ饕寻l(fā)布在bioRxiv預(yù)印本服務(wù)器上，尚未經(jīng)過同行評(píng)審。）

另一個(gè)團(tuán)隊(duì)成功用SARS-CoV-2感染了多巴胺能神經(jīng)元。這種神經(jīng)元能通過多巴胺進(jìn)行通信。美國(guó)康奈爾大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家陳水冰及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，病毒感染會(huì)觸發(fā)這些神經(jīng)元（而非其他神經(jīng)元）進(jìn)入所謂衰老狀態(tài)。這種狀態(tài)可促使細(xì)胞釋放免疫分子。

當(dāng)研究人員尸檢新冠死亡病例的組織時(shí)，他們?cè)俅卧诔錆M多巴胺能神經(jīng)元的大腦區(qū)域看到與衰老相關(guān)的基因模式。陳水冰認(rèn)為，衰老以及這些細(xì)胞分泌的炎癥因子可能是COVID-19引起的腦損傷以及神經(jīng)系統(tǒng)受潛在影響的基礎(chǔ)。該研究發(fā)表于《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）。

因素復(fù)雜

然而，只有少數(shù)腦細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中被感染。此外也缺乏COVID-19患者大腦被病毒感染的確鑿證據(jù)。弗萊徹的工作為神經(jīng)元直接感染理論提供了支持，也認(rèn)識(shí)到免疫細(xì)胞的重要性。

上述種種研究都指明了潛在治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。例如，在陳水冰的工作中，糖尿病藥物二甲雙胍被證明能阻斷病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)元衰老過程，是一種潛在治療選項(xiàng)。但COVID-19患者的大腦癥狀可能由多種因素共同引發(fā)，這會(huì)使認(rèn)知問題的治療變得復(fù)雜，尤其是在長(zhǎng)期感染的情況下?？藏悹栒f道：“有很多過程同時(shí)發(fā)生。我覺得不會(huì)有靈丹妙藥。”

資料來源 Nature