溫腎寧血方對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療患者骨髓抑制的效果及對(duì)INF-γ、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值的影響

王小璞 宋璟 戴詩(shī)蕾 孔嘉欣

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合二科 510095

化療是非小細(xì)胞肺癌主要的治療手段之一，培美曲塞聯(lián)合卡鉑是非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案［1-2］。骨髓抑制是該化療方案主要的限制性毒性之一，Ⅲ～Ⅳ度的中性粒細(xì)胞缺乏癥不僅會(huì)影響繼續(xù)治療，嚴(yán)重者甚至?xí)＜盎颊呱?-4］。因此有效防治重度骨髓抑制的發(fā)生有積極臨床意義，筆者在既往的臨床工作中，發(fā)現(xiàn)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科的協(xié)定處方溫腎寧血方可以有效防治化療后骨髓抑制的發(fā)生，縮短重度粒細(xì)胞缺乏的治療時(shí)間，提高治療有效率，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際肺癌研究會(huì)（IASLC）和美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（ATS）標(biāo)準(zhǔn)，分期標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）TNM分期第6版。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理學(xué)確診的非小細(xì)胞肺癌患者；年齡18～70 歲；入院接受化療治療的患者，預(yù)計(jì)生存期大于6 個(gè)月；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分＜2 分；入組1 月內(nèi)未使用免疫調(diào)節(jié)劑；簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心肺原發(fā)性疾病者；伴有血液系統(tǒng)疾病患者；伴有活動(dòng)性自身免疫性疾病、有免疫缺陷病病史包括人類免疫缺陷病毒（HIV）檢測(cè)陽(yáng)性或有器官移植病史，依從性差，不能堅(jiān)持治療者。對(duì)試驗(yàn)所用藥物過(guò)敏者。

1.4 退出標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥或病情急劇惡化需采取緊急處理措施者；因病情需要暫停治療和轉(zhuǎn)用其他治療措施者；患者要求退出。

1.5 一般資料 經(jīng)廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，本研究共收集2020 年1 月至2021 年6 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科住院的非小細(xì)胞肺癌化療患者112 例，采用隨機(jī)數(shù)字分類法隨機(jī)分配，治療組58例，對(duì)照組54例。兩組的一般資料見(jiàn)表1。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌化療患者的一般資料比較（例）

1.6 治療方法 對(duì)照組僅接受培美曲塞（美國(guó)禮來(lái)，H20140662）/卡鉑（齊魯制藥，H20020180）方案化療，而治療組接受溫腎寧血方聯(lián)合培美曲塞/卡鉑方案。其中培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注，d1；卡鉑曲線下面積（AUC）=5，靜脈滴注，d1；21 d為1個(gè)周期。共進(jìn)行2個(gè)周期。化療第1天開(kāi)始口服溫腎寧血方，每天1 劑，代煎至400 ml，分2 次，每次200 ml，早晚飯后半小時(shí)溫服，服用至第2 個(gè)化療周期結(jié)束，共42 d。溫腎寧血方藥物組成：制附子20 g、肉桂15 g、黃芪20 g、雞血藤15 g、女貞子10 g、枸杞子15 g、神曲30 g、薏苡仁30 g、炒白術(shù)15 g、茯苓30 g、菟絲子9 g、甘草6 g。上述諸藥購(gòu)自廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中藥房，并由其提供代煎。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià) （1）骨髓抑制評(píng)效：每個(gè)化療周期第 1 天、第 3 天、第 7 天、第 14 天行血常規(guī)檢測(cè)，記錄外周血白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板數(shù)值，根據(jù)《WHO 抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)效；（2）免疫功能評(píng)效：治療前后抽取外周血5 ml，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測(cè)免疫指標(biāo)CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及血清中干擾素（INF）-γ 的含量；（3）腫瘤療效評(píng)價(jià)：治療前后完善胸部增強(qiáng)CT 評(píng)估病灶，其余評(píng)價(jià)包括顱腦增強(qiáng)MRI、全身骨掃描、腹部彩超等。根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）進(jìn)行評(píng)效，其中包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR+SD 計(jì)算疾病控制率（DCR）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用 Kaplan-Meier 法并行 Logrank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者骨髓抑制療效比較 治療后，治療組Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制的發(fā)生率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.769，P=0.016），見(jiàn)表2。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌化療患者的骨髓抑制程度比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后免疫功能比較 治療前，兩組患者 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、INF-γ 對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，治療組CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、INF-γ 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌化療患者治療前后免疫功能比較（）

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌化療患者治療前后免疫功能比較（）

注：對(duì)照組接受培美曲塞/卡鉑方案化療，治療組接受溫腎寧血方聯(lián)合培美曲塞/卡鉑方案；NF-γ為干擾素

組別治療組對(duì)照組t值P值治療后117.32±18.21 92.22±16.48 6.992＜0.001例數(shù)58 54 CD4+（%）治療前51.80±3.17 52.75±3.38 0.776 0.198治療后48.50±2.60 41.80±3.43 3.218 0.001 CD8+（%）治療前26.37±2.25 27.44±2.44 0.678 0.233治療后25.26±4.16 23.58±2.43 3.378 0.001 CD4+/CD8+治療前2.26±0.14 2.28±0.14 0.528 0.465治療后1.88±0.28 1.53±0.20 3.840 0.001 INF-γ（pg/ml）治療前79.16±12.54 77.58±14.04 0.713 0.104

2.3 兩組患者近期療效比較 治療組58 例患者中獲CR 1例，PR 39例，SD 11例，PD 7例，DCR為87.93%；而對(duì)照組 54 例患者中獲 CR 0 例，PR 28 例，SD 12 例，PD 14 例，DCR 為74.07%，治療組DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討 論

除了小細(xì)胞肺癌以外的所有類型肺癌稱為非小細(xì)胞肺癌，其占所有肺癌的85%～90%［5］。盡管非小細(xì)胞肺癌的診治在過(guò)去幾十年里不斷成熟，但化療仍是其最主要的治療手段，重度骨髓抑制也是化療最重要的限制性毒性［6］。骨髓抑制的西醫(yī)治療主要是應(yīng)用集落刺激因子對(duì)癥處理或者輸血治療，但這些治療費(fèi)用昂貴，作用時(shí)間短，需要重復(fù)使用，同時(shí)伴有骨痛、發(fā)熱、局部注射疼痛等不適［7］。溫腎寧血方為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科協(xié)定處方，在臨床上應(yīng)用可以減少重度骨髓抑制的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量。本研究旨在探索溫腎寧血方在非小細(xì)胞肺癌化療骨髓抑制發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)理。

中醫(yī)古籍中未見(jiàn)骨髓抑制的病名，但結(jié)合患者乏力、納差、消瘦等癥狀，現(xiàn)多歸類于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”范疇。虛證的形成，可因先天稟賦不足，但主要是由后天失調(diào)所致。《外科醫(yī)案匯編》：“正虛則為巖”。正氣衰弱，邪氣充盛，正不勝邪，臟腑功能失調(diào)，則癌瘤自生；又邪居日久，耗精傷血，損及腎元，故晚期腫瘤患者常見(jiàn)面瘦形弱、消骨而立等氣血兩虧的虛勞之象。加之化療藥物進(jìn)一步損傷脾胃，脾胃虛傷，運(yùn)化失職，不能腐熟五谷，變化精微，食難入胃，復(fù)而反出，甚則朝食暮吐，暮食朝吐，致氣血乏源，精髓虧虛，故見(jiàn)骨髓抑制，三系減低。因此臨床上多用溫補(bǔ)脾腎、益氣養(yǎng)血、活血寧血為治療大法，溫腎寧血方為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科治療骨髓抑制的協(xié)定處方，在經(jīng)方桂附地黃丸基礎(chǔ)上加減而成。方中制附子溫腎回陽(yáng)，肉桂大補(bǔ)元?dú)猓S芪補(bǔ)氣固表，雞血藤補(bǔ)血活血，女貞子、枸杞子補(bǔ)益肝腎，神曲、薏苡仁健脾和胃，炒白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣健脾，菟絲子溫腎固精，甘草調(diào)和諸藥。全方共奏溫腎助陽(yáng)、補(bǔ)血益氣、寧血化瘀之功。有報(bào)道稱，中醫(yī)藥可以預(yù)防腫瘤化療后白細(xì)胞減少癥的發(fā)生［8］；也有學(xué)者應(yīng)用補(bǔ)腎健脾方治療乳腺癌化療后的骨髓抑制，均取得一定成效［9］。本研究中也取得相似結(jié)論，溫腎寧血方干預(yù)的治療組Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率顯著低于單純化療組，表明溫腎寧血方可以降低化療后重度骨髓抑制的發(fā)生率。

《內(nèi)經(jīng)》云：“邪之所湊，其氣必虛”。正氣虧損，無(wú)以衛(wèi)外，正邪相搏，邪盛正衰，更兼受化療之毒，腎精枯竭，正氣更衰，三系減低。骨髓抑制是培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療方案的劑量限制性毒性，培美曲塞為抗葉酸制劑，通過(guò)抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶的活性，破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的細(xì)胞代謝過(guò)程，從而破壞細(xì)胞復(fù)制。卡鉑為第2 代鉑類化合物，其通過(guò)細(xì)胞毒作用，直接殺傷細(xì)胞，其生化物征與順鉑相似，但其腎毒性、神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)明顯低于順鉑，故近年來(lái)廣泛應(yīng)用于臨床。上述兩種化療藥物均可以破壞正常細(xì)胞，尤其是增生旺盛的骨髓細(xì)胞的DNA 分子雙螺旋結(jié)構(gòu)，干擾正常細(xì)胞的DNA 合成，導(dǎo)致重度骨髓抑制的發(fā)生，嚴(yán)重者危及生命［10］。化療藥物對(duì)骨髓抑制的影響機(jī)制是復(fù)雜的，多因素的，其中免疫細(xì)胞受損，免疫應(yīng)答延遲為最主要的因素之一。T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，占所有細(xì)胞免疫的70%～80%，CD4+、CD8+細(xì)胞是T 淋巴細(xì)胞中的兩個(gè)重要亞群［11］。CD4+細(xì)胞可以輔助調(diào)節(jié)B 細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫，CD8+細(xì)胞是細(xì)胞毒細(xì)胞，可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞［12-13］。本研究中治療組患者的免疫功能明顯高于對(duì)照組，表明溫腎寧血方可以有效改善患者的免疫功能，一方面有效預(yù)防重度骨髓抑制的發(fā)生，一方面有效提高患者的近期療效。

國(guó)外有研究報(bào)道，INF-γ 是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，其通過(guò)誘導(dǎo)多種抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHCⅠ/Ⅱ分子，活化巨噬細(xì)胞，產(chǎn)生白細(xì)胞介素等免疫因子而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，殺傷腫瘤細(xì)胞［14］。本研究結(jié)論也反應(yīng)了治療組通過(guò)中藥干預(yù)，提高了INF-γ 的表達(dá)，改善免疫功能，從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，取得了滿意的臨床療效。綜上所述，溫腎寧血方通過(guò)提高CD4+、CD8+細(xì)胞免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)INF-γ細(xì)胞因子的釋放，改善機(jī)體免疫功能，達(dá)到對(duì)非小細(xì)胞肺癌化療患者骨髓抑制的防治目的，同時(shí)在一定程度上提高了化療的近期療效，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，值得進(jìn)一步推廣。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。