十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓并發(fā)急性膽石性胰腺炎的危險(xiǎn)因素：病例對(duì)照研究

王奧，李寧，王震宇，張莉，趙衛(wèi)川25

（1.天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070；2.天津市南開醫(yī)院肝膽胰外三科，天津300100；3.天津市南開醫(yī)院內(nèi)鏡中心，天津300100）

急性膽石性胰腺炎（AGP）是外科常見急腹癥之一，是我國急性胰腺炎的主要病因[1-3]。結(jié)石嵌頓導(dǎo)致膽胰管通道梗阻是其主要病因[4-5]。筆者回顧了天津市南開醫(yī)院內(nèi)鏡中心收治的249例十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓病例，以探究十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓并發(fā)AGP的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采用回顧性病例對(duì)照研究方法，收集2009年1月—2018年12月在天津市南開醫(yī)院經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）診治的膽總管結(jié)石嵌頓在十二指腸乳頭患者的臨床資料。共納入249例患者，男145例，女104例；年齡[66.0（54.5，77.0）]歲。ERCP前確診并發(fā)AGP者為胰腺炎組（146例），無AGP者為非胰腺炎組（103例）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：十二指腸乳頭部結(jié)石嵌頓；既往未行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)（EST）。排除標(biāo)準(zhǔn)：圍手術(shù)期病歷資料、影像資料不全者；胰石嵌頓者。

1.2 十二指腸鏡檢查和治療 患者取左側(cè)俯臥位，給予清醒鎮(zhèn)靜或全身麻醉，十二指腸鏡進(jìn)至十二指腸降段后觀察十二指腸乳頭張力和乳頭開口類型。依據(jù)膽總管結(jié)石嵌頓于十二指腸乳頭部位及內(nèi)鏡操作醫(yī)生的能力，選擇常規(guī)弓形切開刀行EST和（或）針狀切開刀括約肌切開（NKS），明確結(jié)石嵌頓診斷及結(jié)石嵌頓部位。切開后移除嵌頓結(jié)石，用操作附件上的標(biāo)尺測(cè)量結(jié)石大小（弓形切開刀前端第一標(biāo)記和針狀切開刀前端標(biāo)記均為5 mm），完成膽道造影并測(cè)量膽總管直徑，診斷膽總管近端有無結(jié)石。經(jīng)導(dǎo)絲放置鼻膽管引流（ENBD），必要時(shí)放置胰管內(nèi)支架（ERPD）。

1.3 觀察指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)（1）臨床因素：黃疸、血清肝酶學(xué)[堿性磷酸酶（ALP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）]、血脂（血清甘油三酯、總膽固醇）、是否合并急性膽管炎和ERCP診治前住院時(shí)間。（2）病理因素：十二指腸乳頭張力狀態(tài)、乳頭開口類型、結(jié)石嵌頓部位、嵌頓結(jié)石大小、膽總管直徑和是否存在膽總管近端結(jié)石。

1.3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）AGP的診斷依據(jù)2012年修訂的亞特蘭大急性胰腺炎國際共識(shí)及中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）[6-7]。（2）黃疸、肝功能異常及急性膽管炎的診斷根據(jù)東京指南2018[8]。（3）高脂血癥為血清甘油三酯≥2.3 mmol/L和（或）血清總膽固醇≥6.2 mmol/L[9]。（4）鏡下診斷均依據(jù)內(nèi)鏡操作記錄以及2名內(nèi)鏡專家對(duì)所有病例圖像及（或）錄像資料的進(jìn)一步盲法回顧評(píng)定。評(píng)定指標(biāo)包括：①乳頭開口形態(tài)，參考《ERCP基本技術(shù)與臨床應(yīng)用》[10]分為點(diǎn)圓狀（包括絨毛型、顆粒型和硬化單孔型）或縱裂狀開口（包括裂口型和縱口型）。②十二指腸乳頭張力狀態(tài)（高張力為十二指腸乳頭整體隆起于腸壁外且乳頭局部水腫、增寬）。③結(jié)石嵌頓乳頭近端或遠(yuǎn)端（遠(yuǎn)端為乳頭開口處可見結(jié)石）。④嵌頓結(jié)石大小的診斷。（5）膽總管直徑（≥1 cm、<1 cm）、合并膽總管近端結(jié)石的診斷數(shù)據(jù)來源于ERCP操作記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較行獨(dú)立t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析結(jié)果有意義（P＜0.1）的變量篩選賦值后行多因素二分類Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)、基礎(chǔ)疾病（高血壓、糖尿病）、合并膽囊結(jié)石、影像學(xué)診斷膽總管結(jié)石之間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 胰腺炎組與非胰腺炎組一般資料比較[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

表1 胰腺炎組與非胰腺炎組一般資料比較[±s，M（Q1，Q3)]Tab 1 Comparison of general data of AGPgroup and non-AGPgroup[±s，M（Q1，Q3)]

注：#為內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)；BMI：體重指數(shù)；AGP：急性膽石性胰腺炎；ERCP：內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)

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2.2 觀察指標(biāo) 胰腺炎組和非胰腺炎組黃疸、急性膽管炎和高脂血癥者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），肝功能異常者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。兩組高張力乳頭、點(diǎn)圓狀乳頭開口和乳頭遠(yuǎn)端結(jié)石嵌頓者比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），嵌頓結(jié)石大小、膽總管直徑和合并膽總管近端結(jié)石者比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表2 胰腺炎組與非胰腺炎組臨床因素比較Tab 2 Comparison of clinical factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

表3 胰腺炎組和非胰腺炎組病理因素比較Tab 3 Comparison of pathological factorsof AGPgroup and non-AGPgroup

2.3 Logistic回歸分析 單因素Logistic分析結(jié)果見表4，多因素二分類Logistic回歸顯示黃疸、急性膽管炎、高脂血癥和點(diǎn)圓狀乳頭開口是膽總管結(jié)石嵌頓在原始十二指腸乳頭患者中并發(fā)AGP的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表5。

表4 觀察指標(biāo)二分類單因素Logistic回歸Tab 4 Univariatebinary Logistic regression of observation indexes

表5 觀察指標(biāo)二分類多因素Logistic回歸Tab 5 Multivariatebinary Logistic regression of observation indexes

3 討論

研究顯示，AGP的病理過程大致可以歸結(jié)于膽結(jié)石移行至膽總管遠(yuǎn)端造成十二指腸乳頭暫時(shí)性或持續(xù)性梗阻，進(jìn)而導(dǎo)致胰液排空受阻[11-13]。當(dāng)膽總管內(nèi)結(jié)石下移嵌頓在膽總管壁內(nèi)段或膽胰管共同通道時(shí)，理論上都會(huì)認(rèn)為結(jié)石對(duì)胰液流出道機(jī)械性、持續(xù)性的打擊應(yīng)該立即解除，否則會(huì)引發(fā)AGP，這種狀況也是急診ERCP的絕對(duì)適應(yīng)證，但在臨床上經(jīng)內(nèi)鏡醫(yī)生證實(shí)的結(jié)石嵌頓病例并未全部導(dǎo)致臨床醫(yī)生所擔(dān)心的結(jié)果。為了進(jìn)一步明確嵌頓結(jié)石與AGP的關(guān)系，尋找是否存在其他危險(xiǎn)因素，筆者對(duì)249例患者臨床表現(xiàn)、嵌頓結(jié)石特征及乳頭局部解剖等因素進(jìn)行了多元回歸分析，旨在為臨床醫(yī)生在面對(duì)AGP高風(fēng)險(xiǎn)人群時(shí)能夠更加穩(wěn)妥、合理、有效地選擇干預(yù)措施。

十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓患者臨床上往往先表現(xiàn)為肝功能異常和梗阻性黃疸。本研究顯示，98.4%（245/249）的患者存在肝功能異常，81.5%（203/249）存在梗阻性黃疸。膽總管內(nèi)結(jié)石在下移直至嵌頓在十二指腸乳頭的過程中，結(jié)石越大、膽總管直徑越細(xì)、十二指腸乳頭越小的患者越容易在結(jié)石嵌頓早期出現(xiàn)肝功能異常和梗阻性黃疸。隨著膽管梗阻的持續(xù)加重，膽道壓力的上升，急性膽管炎也就隨之出現(xiàn)。本研究提示，急性膽管炎是結(jié)石嵌頓并發(fā)AGP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。指南建議乳頭部結(jié)石嵌頓且有急性膽管炎的AGP患者在入院24 h內(nèi)行ERCP[6]。如何確定沒有急性膽管炎的結(jié)石嵌頓患者并發(fā)AGP的風(fēng)險(xiǎn)，并針對(duì)高危患者盡早實(shí)施ERCP+EST是臨床醫(yī)生關(guān)注的問題。本研究提示，結(jié)石嵌頓患者早期出現(xiàn)的肝功能異常對(duì)預(yù)測(cè)AGP的發(fā)生及進(jìn)一步指導(dǎo)ERCP診療沒有意義，而合并梗阻性黃疸是AGP發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），臨床中對(duì)合并黃疸的患者也應(yīng)給予同樣重視，可考慮入院24 h內(nèi)行ERCP。

近年來，我國高甘油三酯血癥引起的急性胰腺炎明顯增多，在這些胰腺炎患者中，高脂血癥是否會(huì)導(dǎo)致十二指腸乳頭發(fā)生相關(guān)的病理改變目前還沒有相關(guān)研究，但血清甘油三酯水平過高會(huì)加重AGP嚴(yán)重程度、攝入飽和脂肪及膽固醇過多增加罹患AGP風(fēng)險(xiǎn)等方面的研究已有文獻(xiàn)報(bào)道[14-15]。Zeng等[16]進(jìn)行了Logistic回歸分析，結(jié)果指出血清甘油三酯水平升高是AGP預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。高脂血癥是本研究中結(jié)石嵌頓并發(fā)AGP的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。筆者認(rèn)為，即使本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥是AGP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但由于結(jié)石嵌頓患者在入院時(shí)可能存在循環(huán)血容量不足，當(dāng)血清紅細(xì)胞壓積超過正常值上限時(shí)，可能會(huì)影響AGP合并高脂血癥的診斷。因此，高脂血癥與結(jié)石嵌頓并發(fā)AGP之間存在因果關(guān)系的結(jié)論尚存在局限性，但臨床上仍需對(duì)發(fā)生十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓的高脂血癥患者予以充分重視。

本研究提示AGP與乳頭開口的形狀具有相關(guān)性，點(diǎn)圓狀開口是AGP的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。本研究中，結(jié)石直徑≤5 mm者在胰腺炎組最多，起初筆者懷疑內(nèi)鏡資料的可靠性，但在分析乳頭開口因素后以上疑慮被解除。當(dāng)結(jié)石嵌頓在點(diǎn)圓狀開口近端時(shí)，即使≤5 mm的結(jié)石也會(huì)造成膽汁、胰液排出的共同受阻，在膽管和胰管互相交通狀態(tài)下，共同通道與胰管間的壓力差可以導(dǎo)致類似于胰管梗阻情況下的胰液排空障礙，隨著膽管內(nèi)壓力不斷升高，感染性膽汁可返流進(jìn)胰管，進(jìn)一步阻礙胰液排空。因此，十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓并發(fā)AGP的病因并非全部是胰管開口的機(jī)械性阻塞，也存在胰管開口功能性梗阻的可能[17]。

有研究指出十二指腸乳頭梗阻時(shí)間與AGP嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，梗阻在24 h內(nèi)解除者胰腺病變大多數(shù)是可逆的[18-19]。結(jié)石嵌頓造成胰管梗阻可能是持久性、進(jìn)行性的，為阻斷胰腺損傷的進(jìn)展，早期解除結(jié)石嵌頓性AGP患者胰腺導(dǎo)管阻塞是外科的治療原則[17]。因此，結(jié)石嵌頓時(shí)間是決定ERCP急迫性的關(guān)鍵因素。本回顧性研究顯示，AGP組在入院后1（0，2）d實(shí)施了ERCP+EST，該處理原則與中國急性胰腺炎診治指南（2019年，沈陽）一致，而且無論是否合并急性膽管炎均在入院24 h便解除了膽道梗阻并實(shí)施了膽道引流。除乳頭解剖因素和結(jié)石始動(dòng)因素外，結(jié)石嵌頓時(shí)間是否與AGP發(fā)病相關(guān)也是筆者探討的問題。在一些國外薈萃分析中將入院時(shí)間定義為梗阻時(shí)間，以此為標(biāo)準(zhǔn)筆者比較了兩組患者入院后解除乳頭梗阻時(shí)間。結(jié)果顯示，AGP組ERCP時(shí)間早于非AGP組（P＜0.05），說明非AGP組患者入院后結(jié)石嵌頓時(shí)間更長(zhǎng)2（0，4）d，從而初步認(rèn)為結(jié)石嵌頓早期（48 h內(nèi)）與AGP相關(guān)性不大。但鑒于無法明確定義結(jié)石嵌頓的初始時(shí)間，以上結(jié)論與國外相關(guān)研究一樣，有待進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估以提高證據(jù)強(qiáng)度。盡管結(jié)石嵌頓早期可能與AGP發(fā)病無關(guān)，但筆者仍贊同Acostad等[20]的觀點(diǎn)，無論是否存在急性膽管炎或AGP證據(jù)，十二指腸乳頭持續(xù)梗阻均需在癥狀出現(xiàn)后48 h內(nèi)解除，原因在于ERCP插管成功率更高及并發(fā)AGP可能性更小。

綜上，對(duì)于十二指腸乳頭結(jié)石嵌頓患者，黃疸、急性膽管炎、高脂血癥和點(diǎn)圓狀乳頭開口是其并發(fā)AGP的危險(xiǎn)因素。雖然早期ERCP+EST治療乳頭部結(jié)石嵌頓導(dǎo)致的AGP適應(yīng)證已經(jīng)確定，但筆者認(rèn)為臨床上診斷合并黃疸、急性膽管炎、高脂血癥的乳頭部結(jié)石嵌頓患者可能也需在入院24 h內(nèi)實(shí)施內(nèi)鏡干預(yù)，對(duì)不具備內(nèi)鏡治療條件的醫(yī)院建議患者轉(zhuǎn)診。