抑郁癥患者血液流變學研究進展

王歡　高新學　李玉龍　米文芳　丁艷虹　張蘭

【摘要】 血液流變學是研究血液流變性質及其臨床意義的邊緣學科。血液流變學異常是許多疾病的病理生理基礎，在臨床各學科得到廣泛認同，且與神經精神疾病的發展也存在密切關系。抑郁癥是常見的精神障礙之一，是心腦血管疾病的危險因素，涉及炎癥、神經免疫等機制，而血液流變學病理改變對抑郁癥的影響也已被證實，其在抑郁癥的臨床預防、治療、療效評估及預后等方面具有重要意義。該文對抑郁癥患者血液流變學改變及其臨床意義的最新研究進展進行介紹，以期為抑郁癥及其共病的防治提供更多參考。

【關鍵詞】 抑郁癥;血液流變學;心腦血管疾病

Research progress on hemorheological in patients with depression Wang Huan， Gao Xinxue， Li Yulong， Mi Wenfang， Ding Yanhong， Zhang Lan.Department of Psychiatry， Shandong Daizhuang Hospital， Jining 272000， China

Corresponding author， Zhang Lan， E-mail： zhl2526@163.com

【Abstract】Hemorheology is a marginal subject to investigate the hemorheological changes and clinical significance. Abnormal hemorheology is the pathophysiological basis of multiple diseases， which has been widely applied in multiple clinical disciplines. Particularly， it is also closely related to the progression of neuropsychiatric diseases. Depression is one of the common mental disorders， which is a risk factor of cardiovascular and cerebrovascular diseases and involved with inflammation， neuroimmunity and other mechanisms. At present， the pathological changes of hemorheology in patients with depressive disorder have been scientifically verified， which are of clinical significance for the prevention， treatment， evaluation of clinical efficacy and prognosis of depression. In this article， research progresses on the changes in hemorheology and clinical significance in patients with depression were reviewed， aiming to provide reliable theoretical basis for the prevention and treatment of depression and comorbidity.

【Key words】 Depression; hemorheology; Cardiovascular and cerebrovascular disease

抑郁癥是指由多種原因引起的以顯著和持久的抑郁癥狀群為主要臨床表現的一類心境障礙，是全球重大的公共衛生問題。抑郁癥臨床表現復雜，且常共病心腦血管疾病，但這種情況在臨床中并沒有得到很好的認識。為揭示疾病發生發展的生理基礎，輔助疾病診治、病情監測、療效評估及預后判斷等，需要建立一種客觀有效的檢查手段給予支持。現就抑郁癥患者血液流變學異常改變及其臨床意義的研究進展進行介紹，以期為抑郁癥及其共病心腦血管疾病的治療提供參考依據。

一、概 述

抑郁癥以情緒低落為主要表現，常伴認知功能障礙及軀體不適，具有高發病率、高致殘率、高自殺率的特點[1]。據WHO發布的最新報告，2005至2015年全球抑郁癥患者人數增加了18.4%，患病人數約為3.22億，占總人口的4.4%，是全球主要致殘原因之一，且顯著增加心腦血管疾病的發病率和病死率[2-3] 。一項多中心隊列研究顯示，抑郁癥和心血管疾病的發生緊密相關，且隨著抑郁程度的加重，風險也增加[4]。無論基于抑郁癥還是共病心腦血管疾病，血液流變學均可作為監測疾病變化的客觀有效指標。

血液流變學作為生物流變學的分支學科，主要研究血液及其成分流動性和變形性規律，分析其病理改變對正常機體和多系統疾病的影響[5]。隨著血液流變學的迅速發展，血液流變學的基本理論被引入醫學臨床實踐，按照研究層次不同可被分為宏觀血液流變學和微觀血液流變學（包括細胞血液流變學和分子血液流變學），前者將血液看成連續均一介質，研究其表觀黏度、血管順應性等宏觀性質;后者則從細胞和分子水平對血液流變作出微觀解釋[6]。

二、抑郁癥與血液流變學

1.抑郁癥與宏觀血液流變學

1.1 抑郁癥與血液黏度

陳慧芹等（2011年）對78例研究對象進行血液流變學觀察發現抑郁癥加重了腦血管疾病患者的血液流變學異常程度。有研究者在評估抑郁癥患者局部腦血流變化時同樣發現抑郁癥患者的全血黏度（包括高中低剪切率）顯著增加，其在心腦血管疾病危險分層中存在潛在價值，在該類疾病的發病機制中起協同作用[7]。Wong等[8]得出類似結論，指出輕中度抑郁癥患者血液黏度明顯增加，且和疾病的嚴重程度存在一定相關性。此外，發作期抑郁癥患者平均腦血流速度顯著減慢，循環功能受限，調節機制受損，繼而可能增加血液黏稠度，誘發缺血病理改變[9-10]。

1.2 抑郁癥與血管內皮損傷

抑郁癥可能增強交感神經系統活動或者炎癥反應等介導血管內皮損傷，Dietz等（2011年）指出抑郁癥在青春期動脈硬化中起重要作用，脈搏波波速（PWV）是動脈硬化的監測指標，抑郁癥狀越重，PWV越高，動脈硬化越嚴重。與大血管相比，微血管功能是預測心血管事件發生及預后的更好指標，Greaney等（2019年）發現，暴露于日常生活的急性社會應激與抑郁癥患者微血管內皮的損傷緊密相關，盡管這種效應作用時間短暫，但仍有可能會加速動脈粥樣硬化進程。為進一步探究抑郁癥患者血管內皮損傷的實質，Kokras 等（2019年）對抑郁癥患者進行了6個月的抗抑郁藥物治療，患者的內皮功能較前顯著改善，為臨床實踐提供了切實的基礎。

1.3 抑郁癥與血栓形成

較少研究將抑郁癥作為血栓栓塞的危險因素，Lee 等（2015年）發現抑郁癥患者發生靜脈血栓栓塞（VTE）的風險較對照組增加了38%，尤以男性和年輕患者顯著。有研究者指出，即使在控制了其他危險因素后，抑郁癥患者也存在VTE的高發風險，并提出依諾肝素在老年抑郁癥患者中的使用可能[11]。然而，值得一提的是，也有報道顯示抗抑郁藥物的使用會促使VTE的發生，這可能歸因于個體對抗抑郁藥的不良反應差異[12]。

2.抑郁癥與細胞血液流變學

2.1 抑郁癥與紅細胞參數

生理及心理壓力會引起血液流變學指標的顯著改變，相對于躁狂狀態下的血液稀釋，抑郁表現為明顯的血液濃縮，尤其在急性應激狀態下，交感神經系統激活，兒茶酚胺增加，全身毛細血管靜脈壓升高，血漿體積減少，紅細胞比容（HCT）上升[7-8]。Patterson等（1998年）同樣指出暴露于急性應激下的個體收縮壓升高，當傳遞到小動脈和毛細血管時，會產生顯著的靜水壓，繼發血液濃縮和高HCT，這或可作為抑郁癥患者共病心腦血管疾病的預測因子。然而，有研究者卻發現抑郁癥和紅細胞參數降低存在密切聯系，這可能是重度抑郁癥患者免疫炎癥反應導致鐵代謝和紅細胞紊亂所致[13]。作為紅細胞體積異質性的參數，紅細胞分布寬度（RDW）反映了紅細胞體積大小不一程度，抑郁癥患者存在高水平的RDW，增加了血流阻力，與抑郁癥共病多種心腦血管和血栓性疾病相關，是死亡的強預測因子[14]。

2.2 抑郁癥與血小板參數

血小板聚集性在抑郁癥相關的冠狀動脈疾病中發揮著重要作用[12]。Ormonde do Carmo等（2015年）發現抑郁癥會導致血小板蛋白質羰基化反應增強，還原型輔酶Ⅱ氧化酶和磷酸二酯酶-5過度表達，由此誘導血小板聚集反應，增加血栓形成風險。血小板高反應性是抑郁癥患者動脈粥樣硬化血栓形成的易感因素，其機制涉及血小板凝血酶反應增強、血小板因子表達增加以及內皮一氧化氮合酶活性降低;Jha等（2019年）指出降低血小板5-羥色胺水平可能增加抑郁癥患者的血小板反應性，但這種高反應性會隨著抑郁癥狀的改善而減弱。Cai等（2017年）發現平均血小板體積作為潛在的炎癥標志物在抑郁癥共病心血管疾病的發展中起著不可忽視的作用。抑郁癥患者血小板聚集性和反應性發生變化，對血液流動性有顯著的影響，造成微循環灌注障礙，導致機體發生病理改變。

3. 抑郁癥與分子血液流變學

3.1 抑郁癥與纖維蛋白原（FIB）

Wium-Andersen等（2013年）發現在嚴格控制混雜因素后，受試者FIB水平升高和心理困擾和抑郁存在緊密聯系。有研究者通過ELISA發現抑郁癥急性反應階段FIB α鏈、FIB β鏈、FIB γ鏈表達水平均上調，導致FIB升高;FIB形成凝血酶的底物，誘導血小板聚集，調節內皮功能，促進平滑肌細胞增殖和遷移，由此參與抑郁癥共病動脈粥樣硬化血栓形成，誘發心力衰竭[15]。而且，FIB作為一種血清蛋白生物標志物，還可預測老年抑郁癥患者腦血管事件的發生風險[16]。但有研究顯示即使在抑郁癥狀緩解之后，患者仍有可能保持高水平的FIB和較強的促凝狀態，繼發全血黏度增加，抑郁癥患者FIB的改變增加了罹患心腦血管疾病的風險[17]。

3.2 抑郁癥與一氧化氮

一氧化氮由內皮細胞產生并擴散到鄰近內皮細胞的肌層，參與血管張力調節和抑制血小板黏附聚集。Yapislar等（2012年）發現與健康對照組相比，抑郁癥患者一氧化氮代謝水平顯著降低。Pinto等（2012年）指出抑郁癥患者血清L-精氨酸水平較對照組下降20%，且跨膜轉運能力下降，導致血小板一氧化氮產生減少，血小板聚集形成血栓，引發缺血性心臟病。Yoshino等（2015年）通過動物模型發現，抑郁癥患者經氟西汀治療后內皮細胞型一氧化氮合酶mRNA表達增加，而米那普侖則顯著提高了抑郁癥患者血清的一氧化氮水平，這為臨床共病治療提供了實驗基礎。

3.3 抑郁癥與血脂水平

抑郁癥會增加代謝綜合征的發病風險，而抗抑郁藥通過CYP450酶也可以升高甘油三酯水平，增加血液黏度，減慢冠狀動脈血流速度，而且抑郁嚴重程度越重，血脂水平越高，冠狀動脈血流速度越低，越易誘發心血管疾病[18-19]。抑郁癥患者血液成分改變會影響宏觀流變學特性，表現為血液高黏滯綜合征，這為探究疾病發生發展提供了分子基礎。

三、血液流變學在抑郁癥中的臨床應用

1. 進行輔助診斷

血液流變學指標是描述血液流變性質的量化參數，其異常改變對抑郁癥及某些疾病的輔助診斷有重要意義。抑郁癥患者存在內皮功能障礙、血小板聚集及黏附性增強、FIB增加等，均會增加血流阻力，影響組織有效灌注，導致缺血缺氧，干擾組織器官代謝，從而引發心腦血管疾病[3]。例如，LDL-C等血液流變學指標可作為獨立預測因子預測抑郁癥和冠狀動脈血流速度減慢的關系，評估腦血管疾病等的患病風險[18]。血液流變學參數是心腦血管疾病病理發展過程中的客觀指標，通過對血液指標的檢測，結合臨床癥狀，對抑郁癥共病心腦血管疾病的診斷具有重要的輔助作用。

2. 開拓治療途徑

血液流變學理論為抑郁癥患者共病心腦血管等疾病提供了新的治療途徑，即血液流變學療法，該法通過降低血液黏度、改善內皮功能、增強血液流動來促進血液循環，增加組織器官代謝[6]。Kokras等（2019年）的實驗表明，5-羥色胺再攝取抑制劑可以改善患者的抑郁癥狀及血管內皮功能，被認為是抑郁癥共病心血管疾病的一線用藥;Salagre等（2016年）發現了他汀類藥物對情緒調節的積極作用，這可能是因為他汀類藥物可以改善血供及氧合亦或降低心血管疾病事件的發生率從而改善患者情緒狀態。依諾肝素還可能為治療老年抑郁癥提供新途徑：其一，血管機制提示微栓子隨著時間的推移逐漸累積影響大腦整體效應，而治療劑量依諾肝素可以溶解栓子，擴張腦動脈，從而改善血流和腦功能;其二，細胞因子假說提出抑郁癥發展與促炎因子水平升高有關，進而干擾神經遞質代謝，而依諾肝素可以抑制細胞因子，升高血清素，從而改善情緒[11]。上述為抑郁癥及其相關疾病的治療提供了創新性思路。

3. 評估療效及預后

血液流變學參數作為客觀指標在評估疾病療效及預后方面有一定價值。Wong等[8]對抑郁癥患者進行抗抑郁治療后發現患者血液濃度隨著抑郁癥狀的好轉而改善，血液流變學參數的改變或許可以作為抑郁癥患者病情變化及療效評定的客觀參考指標，同時，其對共病心腦血管疾病的療效判定也有一定優勢。Wagner等[18]探究了血脂水平和抑郁癥嚴重程度及未來病程關系，結果顯示高水平的血脂和抑郁程度存在強相關性，研究者特別指出LDL-C可以作為抑郁癥治療的常規參數。此外，研究表明，高水平的FIB可引發血液黏度增加、血小板和內皮細胞活化等病理過程，從而造成內膜增厚和動脈粥樣改變，增加伴有認知障礙的老年抑郁癥患者的腦血管疾病風險[16]。在抑郁癥患者中觀察到較高的RDW具有重要的臨床意義，預示著卒中、心血管疾病的發生風險增加[13-14]。血液流變學指標異常在抑郁癥及其共病中，尤其是心腦血管缺血性疾病，意義顯得尤為重要，其增加了患病風險，預示著不良結局[7，15]。

四、展 望

血液流變學理論在抑郁癥中的臨床價值更多體現在共病心腦血管疾病中，從宏觀和微觀2個方面探究抑郁癥可能發生的血液流變學改變或可揭示共病疾病的病理生理基礎，并可解釋臨床癥狀的發生原因，這為臨床醫學的診斷、療效評估、疾病預防等提供了理論支持和治療思路。血液流變學在抑郁癥中的應用存在很大的發展空間，如探究某一血液流變學指標作為預測抑郁癥或其共病心腦血管疾病等的可靠依據;分析血液流變學改變在“雙心醫學”理論的不同價值;開發新的治療措施，預防或減少抑郁癥共病的發生率。血液流變學的發展日益成熟，在神經精神疾病的應用也被承認，但仍需要進一步作更多更深入的研究，為臨床應用提供更加可靠的數據支持。

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（收稿日期：2021-04-28）

（本文編輯：洪悅民）