強化他汀聯合早期靜脈溶栓治療急性腦梗死療效觀察*

劉艷峰，吳 潔，周 濤

（1.河北省邯鄲市第一醫院，河北 邯鄲 056000； 2.河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056000）

急性腦梗死具有較高致殘率和致死率，在發病早期進行靜脈溶栓治療是目前挽救患者生命、改善預后最有效的治療方法[1-2]，但早期溶栓治療僅可提高13%的預后良好率[3]，臨床仍需尋找其他輔助手段進一步提高溶栓效率與治療效果，改善預后。有研究發現，患者在進行靜脈溶栓治療的同時應用他汀類藥物除能調節血脂水平外，還可通過其他途徑產生神經保護作用[4-5]。他汀類藥物治療急性腦梗死可提高療效，且存在量效關系[6]，但還缺乏大量臨床研究證據證實強化劑量他汀類藥物治療急性腦梗死能使患者獲益[7]。本研究中探討了強化他汀聯合早期靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中急性腦梗死相關診斷標準[7]；首次發病；病程≤4.5h；符合早期靜脈溶栓治療適應證；美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥4分；預計生存期≥3個月。患者或家屬簽署知情同意書。

排除標準：存在顱內出血傾向；合并惡性腫瘤或其他終末期疾病；肝腎功能障礙；入組前存在肢體功能障礙；近期有調脂藥物、抗凝藥物、激素藥物等可能影響觀察指標的藥物應用史；入組前2周內有大型外科手術史；精神疾病史。

病例選擇與分組：選取河北省邯鄲市第一醫院2019年1月至12月收治的急性腦梗死患者50例，隨機分為對照組和觀察組，各25例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=25）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=25）

1.2 方法

兩組患者入院后均予吸氧、心臟監測、降低顱內壓、控制血糖和血壓、維持水電解質平衡、營養支持等對癥處理，同時予0.9 mg/kg注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG，注冊證號S20160055，規格為每支50 mg）溶栓治療，10%劑量1 min內靜脈推注完畢，90%余量靜脈滴注1 h，用藥期間密切監護患者的生命體征。對照組和觀察組患者入院24 h內分別接受標準劑量（20 mg/d）和強化劑量（40 mg/d）阿托伐他汀鈣片[輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051408，規格為每片20 mg（按C33H35FN2O5計）]，均持續治療90 d。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患者治療前及治療14 d后空腹靜脈血2 mL，應用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；采用酶聯免疫吸附法檢測血清單核細胞趨化蛋白1（MCP-1）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）及胱抑素C（CysC）水平。統計患者治療期間藥品不良反應發生情況，包括惡心、頭痛、皮疹及肝功能損害。

療效判定：痊愈，NIHSS評分降低＞90%；顯效，NIHSS評分降低46%～90%；有效，NIHSS評分降低18%～45%；無效：NIHSS評分降低＜18%。總有效=痊愈+顯效+有效。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表5。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n=25]Tab.2 Comparison of short-term clinical efficacy between the two groups[case（%），n=25]

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=25]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=25]

3 討論

急性腦梗死是因血栓堵塞造成血管管腔狹窄甚至閉塞，使腦部血供突然中斷，導致腦組織壞死的腦血管疾病，起病突然，病情急重，發病后24～48 h病程可進展至高峰[8]。靜脈溶栓治療是病程≤4.5h的早期患者的首選治療方案，可疏通狹窄、閉塞的血管，恢復腦部血供，但溶栓后存在顱內出血和再次形成血栓的風險[9]。靜脈溶栓治療的同時聯合應用他汀類藥物可調節急性腦梗死患者的血脂水平，并可作為急性腦梗死的二級預防手段，降低卒中復發風險，但他汀類藥物使急性腦梗死患者的獲益機制及療效關系仍需大量研究進行驗證[10-11]。

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=25）Tab.3 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=25）

表3 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=25）Tab.3 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=25）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P＜0.05，as well as Tab.4.

組別TC TG HDL-C LDL-C對照組觀察組t值 P值治療前2.46±1.14 2.48±1.12 0.062 0.950治療14 d后1.68±0.41*1.45±0.34*2.159 0.036治療前6.19±2.16 6.17±2.12 0.033 0.974治療14 d后4.68±1.45*3.52±1.13*3.155 0.003治療前0.82±0.31 0.79±0.33 0.331 0.742治療14 d后1.26±0.23*1.41±0.26*2.160 0.036治療前3.39±0.62 3.42±0.66 0.166 0.869治療14 d后2.08±0.53*1.67±0.41*3.059 0.004

表4 兩組患者血清MCP-1，MMP-9，CysC水平比較（±s，n=25）Tab.4 Comparison of serum MCP-1，MMP-9 and CysC levels between the two groups（±s，n=25）

表4 兩組患者血清MCP-1，MMP-9，CysC水平比較（±s，n=25）Tab.4 Comparison of serum MCP-1，MMP-9 and CysC levels between the two groups（±s，n=25）

組別MCP-1（μg/L） MMP-9（ng/mL） CysC（mg/L）對照組觀察組t值P值治療前141.27±52.41 138.34±50.17 0.202 0.841治療14d后121.38±36.18*102.29±27.39*2.103 0.041治療前179.63±29.54 174.48±27.42 0.639 0.526治療14d后103.26±20.31*88.92±18.64*2.601 0.012治療前1.34±0.32 1.26±0.29 0.926 0.359治療14d后0.96±0.34*0.73±0.27*2.649 0.011

阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能、抑制血小板活性等多種功效，聯合靜脈溶栓治療可提高溶栓效果，有助于改善預后[12-13]。不同劑量他汀類藥物使急性腦梗死患者獲益不同，存在量效關系，強化他汀治療能使患者獲益增加，但也可能增加出血風險[14]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），而患者血脂（TC，TG，HDL-C，LDL-C）水平改善均顯著優于對照組。說明強化他汀聯合早期靜脈溶栓治療有助于提高急性腦梗死患者的療效及調脂效果，改善患者神經功能缺損狀況，但療效提高并不十分明顯。與既往研究[15]結果不同，這可能與本研究納入樣本量較少有關。他汀類藥物使急性腦梗死患者早期靜脈溶栓獲益的機制與其調脂作用無關，而與其降低LDL-C、抗炎、抗氧化應激、改善血管內皮功能等作用有關[16]，有助于促進神經再生，保護神經元免受細胞毒性損害。MCP-1在急性腦梗死發病后能趨化單核巨噬細胞，誘導生成多種炎性因子，參與急性腦梗死腦組織損傷的炎性過程[17]。MMP-9能降解細胞外基質，其在急性腦梗死患者靜脈溶栓治療后表達增加，與溶栓后顱內出血及預后密切相關，其介導的血-腦屏障的破壞可引起靜脈溶栓后腦水腫及腦出血等并發癥[18]。CysC是維持血管壁正常生理功能的重要因子，在細胞內肽類和蛋白質的代謝中起重要作用，與心腦血管疾病密切相關，其在急性腦梗死患者機體中的表達異常增加，可能與神經細胞失調和神經元損失有關[19]。上述因子均與急性腦梗死的發生、發展密切相關。本研究中兩組患者的MCP-1，MMP-9，CysC水平均顯著改善，且觀察組改善更顯著，表明阿托伐他汀在急性腦梗死溶栓治療過程中能下調MCP-1，MMP-9，CysC水平，有助于保護患者神經功能，改善預后，且強化劑量的改善效果更顯著。這可能與阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化應激、改善血管內皮功能等功效，能從多個途徑下調MCP-1，MMP-9，CysC水平有關，且改善效果存在量效關系。強化劑量阿托伐他汀并未明顯增加患者藥品不良反應，表明用藥安全。但本研究因樣本量較少且未隨訪患者的長期療效，仍存在一定局限性，有待擴大樣本量、延長觀察時間進一步研究。

綜上所述，強化他汀聯合早期靜脈溶栓治療急性腦梗死療效確切，可提高溶栓效果，降低患者的MCP-1，MMP-9，CysC水平，促進神經功能恢復，且安全性好。