右美托咪定復(fù)合帕瑞昔布鈉對(duì)腹腔鏡闌尾切除術(shù)后疼痛的影響

李朝光 顧玲玲 徐一剛

南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院麻醉科，江蘇蘇州 215228

腹腔鏡闌尾切除術(shù)（laparoscopic appendectomy，LA）創(chuàng)傷小、疼痛輕，在臨床上被廣泛應(yīng)用，是急性闌尾炎手的首選手術(shù)方式。腹腔鏡手術(shù)后的疼痛程度與開(kāi)腹手術(shù)相比，雖然相對(duì)較輕，但仍有80%的腹腔鏡手術(shù)患者需要給予術(shù)后鎮(zhèn)痛[1]。帕瑞昔布鈉作為選擇性環(huán)氧化酶-2（cyclo-Oxygenase-2）抑制劑，通過(guò)中樞和外周雙重機(jī)制抑制COX-2的生成而抑制前列腺素（Prostaglandin，PG）尤其是PGFe的合成，減弱有害刺激引起的中樞和外周的敏感化，從而發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛的作用[2]。右美托咪定作為一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，主要作用于大腦藍(lán)斑和脊髓背角，產(chǎn)生有意識(shí)鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛、抗焦慮及神經(jīng)保護(hù)作用[3]；與帕瑞昔布鈉聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果，抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)，同時(shí)不良反應(yīng)未見(jiàn)增加[4]。右美托咪定復(fù)合靜脈注射帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛目前多應(yīng)用于麻醉誘導(dǎo)前15 min，本研究旨在觀察麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈泵注右美托咪定復(fù)合靜脈注射帕瑞昔布鈉對(duì)腹腔鏡闌尾切除術(shù)后疼痛的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取江蘇盛澤醫(yī)院2020年4—12月在腹腔鏡下行闌尾切除術(shù)的患者90例，隨機(jī)分為三組：右美托咪定復(fù)合帕瑞昔布鈉組（A組）、帕瑞昔布鈉組（B組）和對(duì)照組（C組），每組各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①ASAⅠ～Ⅱ級(jí)；②可用普通話交流，無(wú)認(rèn)知功能障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有慢性疼痛及長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥史者；②有消化性潰瘍及胃腸出血史者；③肝腎功能障礙者；④患有心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤患有精神疾病者。

1.3 方法

患者術(shù)前禁飲禁食6 h以上，均未給予術(shù)前用藥。入室后開(kāi)放外周淺靜脈滴注乳酸鈉林格注射液（廣東大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44020203，批號(hào)：19K1806），滴速 15 ml/min。GE監(jiān)護(hù)儀（芬蘭，B650型）常規(guī)監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)動(dòng)脈血壓、心電圖、脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、呼氣末二氧化碳分壓（end tidal partial pressure of carbon dioxide，PETCO2）。麻醉誘導(dǎo)前 30 min，A 組靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20183220，批號(hào)：19081631，微量注射泵CP 3100：北京思路高醫(yī)療技術(shù)有限公司，15 min注完）復(fù)合靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180034，產(chǎn)品批號(hào)：DG4103，生理鹽水稀至5 ml）；B組靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg（生理鹽水稀釋至5 ml）；C組為空白對(duì)照組。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射咪達(dá)唑侖（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990027，批號(hào)：MD191107）0.05 mg/kg、芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076，批號(hào)：91D05051）4 μg/kg、丙泊酚（西安力邦制藥有限公司，國(guó)藥 準(zhǔn) 字 H19990282，批 號(hào)：21911032）2 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn) 字 H20060869，批 號(hào)：191207AJ）0.15 mg/kg、地塞米松（湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H42020019，批號(hào)：51908282）10 mg。麻醉維持：術(shù)中吸入七氟烷2%～3%，靜脈泵注順式阿曲庫(kù)銨 2 μg/（kg·min），瑞芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，90A07081）0.15～0.3 μg/（kg·min）。切皮前靜脈注射芬太尼2 μg/kg，PETCO2維持在35～45 mmHg。術(shù)中若HR＜50次/min，暫停藥物輸注并靜脈注射阿托品（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020382，批號(hào)：1909141）0.5 mg；若MAP下降＞30%基礎(chǔ)值（麻醉開(kāi)始前15 min測(cè)得值），靜脈注射麻黃堿（東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022412，批號(hào)：191203）10 mg。手術(shù)結(jié)束前30 min給予阿扎司瓊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113494，批號(hào)：19100912）10 mg靜脈滴注。縫皮前停用順式阿曲庫(kù)銨，同時(shí)停止吸入七氟烷，手術(shù)結(jié)束時(shí)停止泵注瑞芬太尼。待自主呼吸恢復(fù)，拔出氣管導(dǎo)管后送入麻醉恢復(fù)室（postanesthesia Care Unit，PACU）觀察 1 h以上。術(shù)后均未給予鎮(zhèn)痛泵，若患者術(shù)后NRS評(píng)分＞6分，靜脈注射地佐辛（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080329，批號(hào)：19041521）5 mg。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

入室后（T0）、氣管插管時(shí)（T1）、氣腹 5 min（T2）、氣腹 30 min（T3）、拔管時(shí)（T4）的 MAP和HR，術(shù)畢記錄手術(shù)時(shí)間、手術(shù)結(jié)束至氣管導(dǎo)管拔除時(shí)間以及惡心、嘔吐、躁動(dòng)、寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)發(fā)生情況，統(tǒng)計(jì)手術(shù)結(jié)束至出PACU時(shí)三組患者發(fā)生寒戰(zhàn)的例數(shù)。由一名與本研究無(wú)關(guān)的麻醉醫(yī)生評(píng)估并記錄術(shù)后 6 h（T5）、12 h（T6）、24 h（T7）的 NRS評(píng)分（0分，無(wú)痛；10分，最痛）及Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分（1分，不安靜、煩躁；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽(tīng)從指令；4分，睡眠狀態(tài)，可喚醒；5分，嗜睡，喚之反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)，呼喚不醒）。記錄術(shù)后24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛藥物追加次數(shù)及惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)采用（）表示，組間比較采用單因素方差分析LSD法檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較

三組患者的性別、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較（）

表1 三組一般資料比較（）

組別 n性別（男/女） ASA分級(jí)（Ⅰ/Ⅱ）拔管時(shí)間（min）A組 30 18/12 20/10 61.5±34.1 12.2±6.7 B 組 30 19/11 21/9 64.2±25.9 11.7±6.2 C 組 30 19/11 19/11 65.3±23.1 10.1±4.9 χ2/F值 0.095 0.300 0.780 1.099 P值 0.954 0.861 0.462 0.338手術(shù)時(shí)間（min）

2.2 三組患者T0～T4 MAP、HR比較

三組患者T0～T4MAP、HR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 T0～T4三組患者M(jìn)AP、HR比較（）

表2 T0～T4三組患者M(jìn)AP、HR比較（）

項(xiàng)目 組別 n T0 T1 T2 T3 T4 MAP（mmHg） A組 30 90.4±9.3 78.0±11.0 85.3±10.6 80.5±8.3 89.5±9.2 B 組 30 86.7±10.5 78.7±11.3 85.0±11.9 81.9±9.7 90.0±15.3 C 組 30 87.7±9.5 75.8±10.6 81.1±12.1 84.1±11.7 90.7±11.9 F值 1.668 0.333 1.219 0.972 0.067 P值 0.195 0.718 0.301 0.382 0.936 HR（次/min） A組 30 81.8±13.6 74.9±10.3 66.2±10.9 67.2±9.1 80.1±13.5 B 組 30 77.2±15.4 75.3±12.4 68.2±12.5 67.8±10.0 83.2±15.8 C 組 30 80.6±15.6 76.5±14.1 67.2±11.9 71.4±13.0 84.3±12.9 F值 1.115 0.142 0.215 1.302 0.721 P值 0.332 0.868 0.807 0.277 0.489

2.3 三組患者NRS、Ramsay評(píng)分比較

T5～T7時(shí)A組和B組的NRS評(píng)分低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T5～T7時(shí)A組NRS評(píng)分低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組有0例、B組有3例、C組有7例NRS評(píng)分＞6分，靜脈注射地佐辛5 mg，10 min后NRS評(píng)分＜5分。T5時(shí)A組的Ramsay評(píng)分高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），B組和C組的Ramsay評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。T6～T7時(shí)三組Ramsay評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 三組患者NRS、Ramsay評(píng)分比較（）

表3 三組患者NRS、Ramsay評(píng)分比較（）

注：與C組比較，aP＜0.05；與B組比較，bP＜0.05

項(xiàng)目 組別 n T5 T6 T7 NRS評(píng)分 A組 30 1.33±0.61ab 1.67±1.06ab 3.37±1.19ab B組 30 1.77±0.68a 2.17±0.70a 4.10±1.03a C組 30 2.57±1.04 3.00±1.11 4.70±1.26 F值 18.443 14.296 9.866 P值 0.000 0.000 0.000 Ramsay評(píng)分 A組 30 2.30±0.75ab 1.80±0.41 1.77±0.43 B組 30 1.93±0.52 1.83±0.46 1.73±0.45 C組 30 1.90±0.71 1.90±0.31 1.63±0.49 F值 3.308 0.495 0.690 P值 0.041 0.611 0.504

2.4 三組患者不良反應(yīng)比較

三組患者惡心、嘔吐發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組和B組蘇醒期躁動(dòng)與寒戰(zhàn)發(fā)生率低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A組蘇醒期躁動(dòng)與寒戰(zhàn)發(fā)生率低于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 三組患者不良反應(yīng)比較[n（%）]

3 討論

腹腔鏡闌尾切除術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)后疼痛相對(duì)較輕、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，但腹腔鏡手術(shù)后患者除了傷口痛以外，疼痛范圍比開(kāi)腹手術(shù)范圍更廣。錢(qián)自亮等[5]研究發(fā)現(xiàn)LA術(shù)后第1天是最痛的，術(shù)后第2天仍然有67.2%的患者出現(xiàn)膈肌下痛和肩部疼痛，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者不敢呼吸，甚至引起肺部并發(fā)癥。因此，對(duì)LA患者給予充分且長(zhǎng)效的鎮(zhèn)痛是十分有必要的。

單次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg，達(dá)峰時(shí)間為30 min，并于2 h以內(nèi)達(dá)到最佳鎮(zhèn)痛效果。而且鎮(zhèn)痛維持時(shí)間長(zhǎng)，可維持6 h以上，超過(guò)靜脈注射4 mg嗎啡的效果[6]。右美托咪定起效時(shí)間為10～15 min，達(dá)峰時(shí)間為25～30 min，全麻誘導(dǎo)前10～15 min給藥可以保持誘導(dǎo)平穩(wěn)[7]，本研究采用麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈給藥，可以更充分地發(fā)揮帕瑞昔布鈉和右美托咪定的藥代學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的優(yōu)勢(shì)。

有研究表明腹腔鏡手術(shù)疼痛的原因除了切口痛，前列腺素釋放導(dǎo)致外周和中樞敏感化；還與CO2氣腹引起的腹膜刺激征和麻醉藥物有關(guān)，尤其是術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間泵注瑞芬太尼會(huì)導(dǎo)致術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏[8]。黃國(guó)喜等[9]研究表明，超前使用帕瑞昔布鈉可以預(yù)防瑞芬太尼導(dǎo)致的術(shù)后急性阿片耐受和痛覺(jué)過(guò)敏，這可能與帕瑞昔布鈉具有外周中樞雙重鎮(zhèn)痛作用，導(dǎo)致前列腺素合成減少，從而減少了NMDA受體的激動(dòng)有關(guān)。韓慶波等[10]研究發(fā)現(xiàn)麻醉誘導(dǎo)前15 min給帕瑞昔布鈉40 mg可以有效抑制疼痛介質(zhì)分泌，減少術(shù)后阿片類藥物的劑量，其鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與帕瑞昔布鈉參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，減輕應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。韓琪等[11]研究表明右美托咪定可以抑制CO2氣腹引起的腹膜刺激征及交感興奮，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。而Yu等[12]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以有效阻斷去甲腎上腺素的釋放，從而減弱神經(jīng)信號(hào)傳遞，同樣具有劑量相關(guān)的抗痛覺(jué)過(guò)敏的作用，但鎮(zhèn)痛具有封頂效應(yīng)。陳剛等[13-14]研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)患者存在不同程度的疼痛超敏，在氣腹建立前給予右美托咪定可顯著降低患者機(jī)械痛的閾值，降低患者的痛敏面積。

此外，有研究表明右美托咪定持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束前30 min，再聯(lián)合應(yīng)用帕瑞昔布鈉，可以發(fā)揮兩種藥物的協(xié)同作用，副作用更少[15]。盧釗楷等[16]研究了不同劑量右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉對(duì)于術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏的效果，發(fā)現(xiàn)右美托咪定聯(lián)合帕瑞昔布鈉應(yīng)用對(duì)于術(shù)后急性疼痛的鎮(zhèn)痛效果更好，但右美托咪定在一定劑量范圍內(nèi)（0.4～0.6 g/kg）隨劑量的增加而增強(qiáng)，但具有封頂效應(yīng)，右美托咪定劑量繼續(xù)增加會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)上升和蘇醒期延長(zhǎng)。

本研究中A組在麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉和靜脈泵注右美托咪定，與B組和C組比較，NRS評(píng)分明顯降低，蘇醒期躁動(dòng)和寒戰(zhàn)發(fā)生率更低，可以更好地發(fā)揮兩種藥物的超前鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果更顯著且不良反應(yīng)更少，值得臨床推薦。

本研究的不足之處在于只觀察LA術(shù)后24 h鎮(zhèn)痛效果，24 h以后的鎮(zhèn)痛方案有待進(jìn)一步研究；并且NRS評(píng)分受主觀性影響比較大，本研究未能監(jiān)測(cè)炎性因子指標(biāo)；期待大樣本量研究，取得更準(zhǔn)確的觀察結(jié)果。