沙庫(kù)巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展

努熱曼古麗·阿布都克熱木 宋博凡 馮 俊▲

1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬合肥醫(yī)院 合肥市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽合肥 230011；2.安徽省第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，安徽合肥 230011

心力衰竭（heart failure，HF）是一種復(fù)雜的臨床綜合征，可由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致。HF時(shí)因心臟充血和（或）排血能力受損，心臟無(wú)法產(chǎn)生足夠的心排血量來(lái)滿足組織的代謝需求，導(dǎo)致呼吸困難、疲勞等癥狀，以及頸靜脈壓升高、心動(dòng)過(guò)速或外周水腫等體征。HF在一般人群中的患病率正在逐漸增加，目前成為了一個(gè)主要的世界公共衛(wèi)生問(wèn)題。在發(fā)達(dá)國(guó)家成年人中有1%～2%的人口患有心力衰竭，在70歲以上的人群中患病率達(dá)到10%以上[1-2]。在中國(guó)，目前HF患者的平均發(fā)病年齡為（66±15）歲，且發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[3]。以往的大量試驗(yàn)表明，HF盡管在治療上取得了很大進(jìn)展，但發(fā)病率和病死率仍較高（五年生存率為50%）[4]。

近二十年來(lái)，HF在藥物治療方面取得了良好的進(jìn)展和創(chuàng)新。最新被研究成功的復(fù)合物—沙庫(kù)巴曲纈沙坦（最初命名為L(zhǎng)CZ696），已被證明可以顯著改善大多數(shù)心力衰竭患者的生活質(zhì)量和癥狀[5]。大量多中心研究及真實(shí)世界研究均表明，沙庫(kù)巴曲滅活腦啡肽酶這種創(chuàng)新的治療方法適用于收縮功能受損的NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者[5-7]。最近大量研究發(fā)現(xiàn)其在射血分?jǐn)?shù)保留的HF（HFpEF）患者中的有利作用[8-11]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種新型心力衰竭藥物，近年來(lái)在各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得了良好的治療效果并且安全可耐受。其在心力衰竭治療中可謂是一個(gè)里程碑式的發(fā)現(xiàn)，并被近年來(lái)各大心力衰竭指南推薦。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是一種單分子共結(jié)晶藥物，由血管緊張素Ⅱ拮抗劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑前體藥物沙庫(kù)巴曲（AHU377）以1∶1摩爾比組成。沙庫(kù)巴曲被攝入人體后，經(jīng)過(guò)代謝形成有活性的成分—LBQ657，后者通過(guò)抑制腦啡肽酶減少利鈉肽的降解，使體內(nèi)利鈉肽的濃度升高，進(jìn)而起到擴(kuò)張血管、抑制腎素和醛固酮的釋放、抑制心室重塑等效果。同時(shí)LBQ657還可增加心肌環(huán)磷酸鳥苷的產(chǎn)生，因而有改善心肌舒張、減少心肌肥大的作用。上述過(guò)程共同抑制HF患者過(guò)度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，在HF患者中產(chǎn)生有利的臨床結(jié)局。

腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活是HF病理生理機(jī)制的關(guān)鍵。HF時(shí)因心排血量降低，RAAS激活導(dǎo)致水鈉潴留，增加心臟前負(fù)荷；RAAS激活還可以導(dǎo)致心室重塑，加重心肌損害并進(jìn)一步惡化心功能。然而單獨(dú)使用腦啡肽酶抑制劑，不僅無(wú)抑制RAAS的作用，反而會(huì)升高血液中腎上腺髓質(zhì)素、血管緊張素Ⅱ、緩激肽及內(nèi)皮素Ⅰ等的水平以抵消利鈉肽的作用，故加入RAAS抑制劑以達(dá)到更好的抗心衰效果，見圖1。

圖1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的作用機(jī)制

2 臨床療效

2.1 在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭中的療效

PARADIGM-HF是一項(xiàng)具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0000004）、內(nèi)部一致（無(wú)小組交互）、多中心（研究站點(diǎn)位于47個(gè)國(guó)家）的大型研究（包含8399名研究對(duì)象），其結(jié)果顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)全球HF發(fā)病率和死亡率有很大影響（心血管死亡/住院治療心力衰竭和全因死亡率分別減少20%和16%）[12]。該試驗(yàn)對(duì)收縮期心衰（NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)）患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦（200 mg，2次/d）與依那普利（10 mg，2次/d）的療效進(jìn)行比較。研究結(jié)果顯示，與接受依那普利治療的4212例患者相比，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的4187例射血分?jǐn)?shù)降低的HF（HFrEF）患者的LVEF顯著改善，心力衰竭死亡率和住院率顯著降低。此外，PARALLEL-HF研究顯示了類似于PARADIGM-HF試驗(yàn)的臨床結(jié)果[13]。

2.2 在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭中的療效

PARAMOUNT研究是一項(xiàng)Ⅱ期、隨機(jī)、平行、雙盲多中心試驗(yàn)，其研究對(duì)象為NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級(jí)、LVEF≥45%、NT-proBNP＞400 pg/ml的患者，旨在比較兩組患者體內(nèi)NT-proBNP水平的變化。研究對(duì)象以1∶1比例隨機(jī)分配到沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（2次/d，劑量逐漸滴定至200 mg）和纈沙坦組（2次/d，劑量逐漸滴定至160 mg）。治療36周后的研究結(jié)果顯示，與纈沙坦組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者的NT-proBNP水平明顯降低，該研究同時(shí)觀察到了沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者左方容積較纈沙坦組顯著縮小。此外，另外一項(xiàng)研究也觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦改善了HFpEF患者的左房容積、NYHA心功能級(jí)別和腎小球?yàn)V過(guò)率，并降低了NT-proBNP的水平[9]。

最近Kuno等[10]研究者進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析研究，以比較HFpEF患者中RAAS抑制劑的作用，該研究得出RAAS抑制劑不影響病死率，但沙庫(kù)巴曲與纈沙坦聯(lián)合使用可降低HFpEF患者的住院率。然而，PARAGON-HF研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組HFpEF患者的住院率和心血管死亡率未降低[11]。

2.3 在急性心力衰竭中的療效

PIONEE R-HF研究納入了881例急性失代償期心力衰竭（ADHF）的住院患者（LVEF≤40%，NT-proBNP ≥ 1600 pg/ml或 BNP ≥ 400 pg/ml），當(dāng)患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后被隨機(jī)分配到沙庫(kù)巴曲纈沙坦組（200 mg，2次/d）和依那普利組（10 mg，2次/d）。結(jié)果表明，與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦顯著降低了此類患者的血液NT-proBNP水平及再入院率[7，14]。而另一項(xiàng)研究表明，在新診斷的HF患者中及早開始使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦可以改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后并延緩疾病的進(jìn)展[15]。

3 真實(shí)世界研究

Hsiao等[16]研究者對(duì)452例服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者進(jìn)行了預(yù)后分析，與PARADIGMHF的研究對(duì)象相比，該研究納入的患者有較高的基線血清肌酐水平（平均值：1.5 mg/dlvs.1.1 mg/dl）和BNP水 平（中 位 數(shù)：554.5 mg/mlvs.255 pg/ml）。12個(gè)月后，41.6%的患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦的藥物劑量不到標(biāo)準(zhǔn)劑量的一半。12個(gè)月內(nèi)全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再入院率分別為3.0%、1.1%和6.9%。分析同時(shí)擁有基線水平及隨訪12個(gè)月后數(shù)據(jù)的患者的腎功能時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療12個(gè)月后患者腎功能沒(méi)有變化（1.7～ 1.8 mg/dl，P=0.091），LVEF 水平提高（30.8%～36.8%，P＜0.01），BNP和尿酸水平下降（分別為777.0～655.8 pg/ml，P=0.032；7.5～ 7.1 mg/dl，P=0.009）。由此研究者得出結(jié)論，真實(shí)世界中沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF是安全有效的。

一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后HFrEF患者的心血管死亡率或無(wú)計(jì)劃再住院率低于標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療組（21.5vs.30.9%）[17]。該研究同時(shí)觀察到，與合并慢性腎病Ⅰ期至Ⅲ期的患者相比，慢性腎病Ⅳ期或Ⅴ期的患者獲益更顯著。另一項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示，與貝那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦使終點(diǎn)事件（心血管死亡事件發(fā)生率、全因死亡率及HF再住院率）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了33%（HR=0.67，95%CI：0.46 ～ 0.87，P=0.022），試驗(yàn)組6 min步行試驗(yàn)較基線期的增加顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[18]。

一項(xiàng)注冊(cè)研究對(duì)60例服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的HF患者進(jìn)行12個(gè)月的隨訪研究，研究結(jié)果顯示12個(gè)月后不僅LVEF、左室舒張末容積及左心房面積等的超聲參數(shù)較前顯著改善，右心室三尖瓣環(huán)平面收縮偏移[TAPSE，（17.8±3.9）mmvs.（16.5±4.0） mm，P＜ 0.001]、肺動(dòng)脈收縮壓 [PasP，（31.0±12.8） mmHgvs.（34.7±12.5） mmHg，P＜0.05]等超聲參數(shù)均有改善[19]。

4 安全性和耐受性

沙庫(kù)巴曲纈沙坦常見的不良反應(yīng)包括引起低血壓、高鉀血癥、腎功能不全、血管神經(jīng)性水腫及干咳等[20]。

PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示，與依那普利組相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組發(fā)生不同程度血管性水腫的患者比例較高，但是兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組均沒(méi)有因嚴(yán)重血管性水腫發(fā)生氣道損傷或需要機(jī)械氣道保護(hù)的情況。另外，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組發(fā)生癥狀性低血壓的比例較依那普利組高，但很少有患者需要停用藥物，而沙庫(kù)巴曲纈沙坦組發(fā)生腎功能損害、高鉀血癥和咳嗽等情況的患者比例較低[12]。其他一些研究也得出，比起ACEI/ARB類藥物，沙庫(kù)巴曲纈沙坦引起癥狀性低血壓及血管性水腫比例較高，但血清肌酐或鉀水平升高的發(fā)生率較低[11，21]。

PARAMOUNT研究顯示，沙庫(kù)巴曲纈沙坦較纈沙坦有著更強(qiáng)的降壓作用，但是與纈沙坦組患者具有相似的耐受性，這在更多的高血壓試驗(yàn)中也得到了證實(shí)[8]。

Jhund等[22]研究者比較了沙庫(kù)巴曲纈沙坦與依那普利在心力衰竭患者中的安全性，研究結(jié)果顯示使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦組患者低血壓不良事件的發(fā)生率高于依那普利組，且在高齡、腎功能不全及射血分?jǐn)?shù)低的患者中更容易出現(xiàn)低血壓，但是大部分患者可耐受，很少有患者需要停藥。

TRANSITION試驗(yàn)是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽的大型臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為1002例ADHF患者，研究目的是探討因ADHF住院治療的HFrEF患者分別于出院前和出院后接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的耐受性和最佳給藥時(shí)間點(diǎn)[23]。治療10周后隨訪結(jié)果顯示出院前組與出院后組分別有224例（45.4%）患者和248例（50.7%）患者達(dá)到200 mg、每日兩次的目標(biāo)劑量，兩組患者的早期起效耐受性具有可比性。該研究結(jié)果證明了對(duì)于因ADHF入院的患者，早期使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦無(wú)論是在院或者出院后都是安全的。

5 當(dāng)前的指南及建議

在2016年更新的HF指南中，AHA/ACC及ESC均將使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI/ARB治療HFrEF作為IB類推薦[24-26]。2017年的加拿大HF管理指南建議，在HFrEF患者中使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI或ARB類藥物[27]。同樣，2018年的中國(guó)HF指南也推薦用沙庫(kù)巴曲纈沙坦替代ACEI、ARB類藥物，以降低HF患者的發(fā)病率及病死率（Ⅰ，B）[28]。

實(shí)際工作中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦劑量上升的滴定仍然具有挑戰(zhàn)性。現(xiàn)實(shí)世界中HFrEF患者往往表現(xiàn)出較臨床研究更嚴(yán)重的癥狀、更多的合并癥和欠佳的藥物處方[29-30]。此外，亞洲人群在PARADIGM-HF試驗(yàn)中代表性不足，僅占試驗(yàn)組的18%左右。在一項(xiàng)研究中，17%的HFrEF患者因有癥狀性低血壓或腎功能損害而不加升滴定，在開始沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療之前，只有50%的患者服用了ACEI或ARBs的目標(biāo)劑量[31]。在此背景下，有必要改進(jìn)新概念和新策略，在真實(shí)世界使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的過(guò)程中，需要對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密的觀察，特別是部分更容易發(fā)生低血壓、血管性水腫的患者（高齡、腎功能低下、低射血分?jǐn)?shù)），必要時(shí)及時(shí)停用相關(guān)藥物，并進(jìn)行必要的監(jiān)測(cè)與治療。