肝穿刺診斷肝臟髓外造血1例報告

蔣麗琳，付娟娟，湯林鑫，王 智，陸忠華

1 無錫市第五人民醫院 a.病理科，b.肝科，江蘇 無錫 214000；2 無錫市第二人民醫院 血液科，江蘇 無錫 214000

髓外造血是在造血器官不能維持機體所需足夠數量的紅細胞時，機體發生代償機制，骨髓腔以外部位造血組織增生的現象。可發生于任何年齡，多見于肝、脾和淋巴結等部位[1]。Guizetti在1912年的一次尸檢中首次發現了髓外造血。Ask-Upmark在1945年首次嘗試通過皮膚活檢來診斷髓外造血[2]。有關骨髓纖維化并發肝臟髓外造血組織增生的病例報道，查閱國內文獻，活體肝穿刺證實肝臟髓外造血的報道僅有1篇。現報道1例由肝組織活檢診斷骨髓纖維化合并肝內髓外造血組織增生的病例，并結合相關文獻對其組織學改變進行分析，以期提高對該病的認識，減少誤診。

1 病例資料

患者女性，56歲，因“面黃乏力納差3個月余，加重4 d”于2020年3月11日入住無錫市第二人民醫院。20多歲時有急性黃疸型肝炎病史。1年來患者常夜間盜汗，3個多月前感乏力納差明顯，伴惡心欲吐，有腹脹感。1個月前當地醫院查血常規示：WBC 3.04×109/L、Hb 75 g/L、PLT 96×109/L。肝功能：TBil 37.45 μmol/L、DBil 13.32 μmol/L、IBil 24.13 μmol/L。腹部增強CT示：脾臟增大。予補液營養支持治療后改善。現因感乏力納差及面黃較前明顯，加重4 d遂入本院。查體：全身皮膚黏膜及鞏膜可見黃染，未見皮膚黏膜瘀點、瘀斑，全身淺表淋巴結未觸及腫大。胸骨輕度壓痛，腹平坦，肝肋下未觸及，脾腫大(甲乙線8 cm、甲丙線11 cm、丁戊線2 cm)，移動性濁音陰性。血常規：WBC 4.09×109/L、Hb 80 g/L、PLT 106×109/L；肝功能：ALT 4.2 U/L、AST 13.9 U/L、GGT 23.1 U/L、ALP133.3 U/L、乳酸脫氫酶455 U/L、Alb 38.3 g/L、Glb 26.0 g/L、TBil 39.2 μmol/L、DBil 11.2 μmol/L、IBil 27.0 μmol/L；丙、戊型肝炎抗體測定+HBV血清學標志物：抗-HBe 0.23 PEIU/mL、抗-HBs 133.98 mIU/mL、抗-HBc 8.00 PEIU/mL、丙、戊型肝炎抗體均陰性；抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體均未見異常。血涂片：原始細胞2%、中幼粒細胞8%、晚幼粒細胞6%、中性粒細胞69%、淋巴細胞14%、單核細胞1%，網織紅細胞0.005；貧血篩選：促紅細胞生成素129.89 IU/L；血清鐵 8.37 μmol/L、總鐵結合力32.67 μmol/L。胸骨骨髓涂片：增生重度減低，未見小粒、油滴及巨核細胞，外周血可見幼稚粒細胞及有核紅細胞、易見橢圓紅細胞、淚滴樣紅細胞；流式細胞學檢查：髓系原始細胞比例增高(5.6%)，粒系以中幼粒細胞及之后階段為主，未見分化抗原表達異常，紅系、單核細胞和淋巴細胞未見異常表型。腹部增強CT示：肝臟體積增大、形態飽滿，考慮早期肝硬化；門靜脈高壓，脾大，肝囊腫，肝臟鈣化灶(圖1、2)。

圖1 胸部、上腹、中腹、盆腔CT表現

圖2 上腹部CT表現

胸骨骨髓活檢：骨髓纖維組織廣泛增生，幼稚階段細胞略多見，粒紅比例大致正常，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主、紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主，巨核細胞易見，分葉核為主，部分細胞核深染濃聚；少量淋巴細胞散在分布(圖3a、b)，網狀纖維染色(MF-2級)。

注：a，骨小梁之間纖維組織廣泛增生(HE染色，×100)；b，骨小梁間造血細胞成分減少，被疏松結締組織替代和分開(HE染色，×200)。

分子檢測：JAK2、MPL、CALR基因和BCR-ABL1融合基因等43種白血病基因篩查未見異常。

肝活檢穿刺標本肉眼觀：灰紅色線樣組織2條，直徑均0.2 cm，長1.0 cm和1.2 cm。鏡檢：低倍鏡下粒細胞系、紅細胞系及巨核細胞系，三系造血細胞成分彌漫增生，與骨髓成分類似(圖4a)。高倍鏡下見肝竇擴張，造血前體細胞增生并散布于內，幼稚核紅細胞成群分布，核小，胞質寬而紅染；巨核細胞大小形狀各異，胞質豐富，紅染，核大而不規則，核仁不明；原始粒細胞多聚集于匯管區，細胞核小、染色質細，胞質少而深染(圖4b)。此外，肝細胞水腫，可見糖原核改變，還有少量淋巴細胞、漿細胞等炎細胞浸潤肝組織中；匯管區中可見粒細胞、血小板生成的幼稚細胞；膽管細胞未見顯著改變。匯管區僅有少量芒狀纖維伸出，纖維化不明顯。病理診斷：肝竇內見大量紅系、粒系、巨核系，三系不同成熟度的造血細胞增生，考慮髓外造血。肝組織內炎癥1級，纖維化1期。

注：a，肝竇內不同成熟階段的造血細胞廣泛分布，巨核細胞嗜伊紅染，核仁不清(HE染色，×200)；b，肝竇內見幼稚核紅細胞成簇分布，巨核細胞和核中等大小的粒系細胞散在分布(HE染色，×400)。

2 討論

目前髓外造血的發生機制尚未完全清楚，但已有研究[3]表明，只要有合適的支持細胞，外加造血祖細胞的調節，以及局部產生維持和誘導干細胞和祖細胞分化的，能與細胞結合的可溶性造血因子，髓外造血就可以發生。肝內髓外造血大多繼發于骨髓造血功能障礙性疾病，其并非是一種獨立的疾病，而是一種多能干細胞異常增殖生成血細胞的髓外方式。造血功能障礙性疾病常有慢性嚴重貧血和骨髓增殖/取代性疾病。骨髓纖維化即是一種骨髓增殖性疾病，具有不同程度的骨髓纖維組織增生及發生在脾、肝和淋巴結內的髓外造血[4]。

本例患者明確診斷骨髓纖維化。因CT示早期肝硬化待排、門靜脈高壓。肝功能指標顯示TBil偏高，以IBil為主，且Alb、Glb、GGT正常，ALP輕度偏高，提示肝功能處于代償期。為明確肝臟病變性質，查找肝臟病變原因，判斷肝臟病變與已明確的骨髓纖維化疾病有無相關性，遂行肝穿刺活組織病理檢查。病理結果顯示肝組織內并沒有發生肝硬化，而是明確的肝臟髓外造血，提示肝臟病變繼發于骨髓纖維化。肝竇內細胞增多，以致門靜脈血不易流入肝小葉的中央靜脈或小葉下靜脈，血流淤滯，門靜脈壓增高，造成了竇前性阻塞，而竇前阻塞又可以繼發性地導致肝細胞營養不良和肝小葉萎縮。

發生在各部位的髓外造血臨床癥狀均不明顯，在未有器質性病變時CT等影像學資料尚不能做出準確診斷，依賴組織活檢又存在易發生出血的風險，故歷來的文獻和實際工作中診斷髓外造血都是依賴手術后的大標本。肝臟髓外造血穿刺標本臨床少見且組織量少，易漏診及誤診。病理醫師在鏡下診斷時，免疫組化染色方法能夠提供幫助。在髓外造血組織中的巨核細胞對免疫組化抗體CD61、CD41、CD79a、Clutrin、血管性血友病因子和 RUNX1表現出陽性；紅系細胞有血糖蛋白A(CD235a)、TER11或醛脫氫酶特異性抗體；而髓系前體細胞對髓過氧化物酶、CD68或溶菌酶特異性抗體呈陽性反應[2]。另外，該病變應與以下疾病進行鑒別診斷：(1)慢性粒細胞白血病累及肝臟：是指不同成熟階段的粒細胞彌漫性或灶性浸潤肝臟，累及匯管區和肝竇、竇周間隙，少見巨核細胞浸潤，肝細胞萎縮、壞死。免疫組化人髓過氧化物酶顯示原始粒細胞彌漫(+)；依靠實驗室檢查外周血中粒細胞增生明顯，且伴有特征性Ph染色體和/或BCR/ABL的基因融合[5]。(2)霍奇金淋巴瘤：肝內霍奇金淋巴瘤罕見，組織特點為肝組織匯管區有混合性細胞浸潤，成熟的淋巴細胞背景中混雜有典型R-S巨核細胞。與髓外造血巨核細胞不同的是，霍奇金淋巴瘤的R-S細胞常為鏡影形，且染色質粗細不均，核仁明顯增大，免疫組化常有CD30(+)、CD15(+)或CD20(+)的表達。(3)肝脾T細胞淋巴瘤：一種罕見的侵襲性強的淋巴結外T細胞淋巴瘤，呈明顯的脾、肝和骨髓的竇性浸潤，腫瘤細胞形態單一，中等大小，免疫組化CD3(+)，TCRδ1(+)，存在T細胞淋巴瘤克隆性基因重排[6]；而髓外造血是各個不同發育階段的造血細胞增生，形態多樣，且可見多少不等的巨核細胞，巨核細胞血小板因子(+)。

髓外造血是一種良性病變，除非有并發癥，否則本病一般不需要特殊治療。肝臟髓外造血可多發，但通常肝臟體積不會明顯增大，若有特征性的CT表現和臨床病史，肝臟髓外造血大多能夠診斷，但臨床有懷疑而影像學不典型的患者，還是需要通過肝穿刺活檢做出準確的定性診斷。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：蔣麗琳負責課題設計，資料分析，撰寫論文，修改論文并最后定稿；蔣麗琳、付娟娟、湯林鑫、王智等參與收集分析數據；蔣麗琳、陸忠華負責擬定寫作思路，指導撰寫文章。