達格列凈治療2型糖尿病合并心力衰竭的效果分析

喬琛琛 李科民 劉安全

摘 要 目的：評價達格列凈在2型糖尿病合并心力衰竭患者中應用的臨床效果。方法：選取152例2型糖尿病合并心力衰竭患者作為研究對象，分成對照組和觀察組各76例，對照組患者行常規藥物治療，觀察組選擇常規藥物加達格列凈治療，比較兩組患者6個月后生化指標及心功能指標情況。結果：用藥6個月與用藥前相比，觀察組的體質量等心血管危險因素及左心室舒張末期內徑（LVEDD）、N末端B型利鈉肽（NT-proBNP）水平均降低且低于對照組（P<0.05），而左心室射血分數（LVEF）水平則上升。結論：對于2型糖尿病合并心力衰竭患者，達格列凈除降糖作用外，能夠顯著改善患者心功能，值得臨床試用。

關鍵詞 心力衰竭 2型糖尿病 達格列凈

中圖分類號：R977.15； R587.1 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）21-0028-04

Effect of dapagliflozin on heart failure in type 2 diabetes mellitus

QIAO Chenchen， LI Kemin， LIU Anquan

（Department of Cardiology， the First Peoples Hospital of Bengbu， Bengbu 233000， China）

ABSTRACT Objective： To analyze the effect of dapagliflozin on heart failure in patients with type 2 diabetes mellitus（T2DM）. Methods： Clinical data from 152 cases of T2DM patients with heart failure were collected and the patients were divided into a control group （treated with conventional medication） and an observation group （treated with conventional medication plus dapagliflozin） with 76 cases each. The biochemical indexes and cardiac function indexes were collected and analyzed 6 months after treatment. Results： The levels of cardiovascular risk factors such as body mass and the left ventricular end-diastolic dimension （LVEDD） and the N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） were all decreased while the left ventricular ejection fraction （LVEF） levels were increased in the observation group at 6 months after treatment compared with those before treatment （P<0.05）. Conclusion： Dapagliflozin is a valuable option for the management of patients with T2DM and heart failure because it can improve heart failure besides hypoglycemia effect and is worthy of clinical trial.

KEy wORDS heart failure； type 2 diabetes mellitus； dapagliflozin

隨著生活水平的提高和人口老齡化，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）合并心力衰竭的發病率和流行率在全球都在增加，早在2007年美國弗雷明漢鎮心臟研究所就發現了2型糖尿病患者的心血管疾病罹患率增加了2～4倍[1]，近年來研究發現2型糖尿病患者的心血管疾病死亡風險增加了2～3倍[2]，約有25%的糖尿病患者同時患有心力衰竭[3]，因此糖尿病患者的心功能保護變得異常重要。2型糖尿病和心力衰竭的雙重流行使得我們迫切需要找到對這兩種疾病均有效的療法，從而解決這些患者家庭及社會的高額負擔[4]。近來，新型降糖藥物鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2（sodium-glucose cotransporter-2，SGLT-2）抑制劑正受到廣泛研究和關注，因其除了可降低血糖，還被證實有許多心血管益處[5]。3項大型隨機臨床試驗，坎格列凈的心血管評估研究（CANVAS）[6]、達格列凈對心血管事件的影響試驗（DECLARE-TIMI58）[7]、恩格列凈對2型糖尿病的心血管結局和死亡率試驗（EMPA-REG OUTCOME）[8]，發現SGLT-2可降低動脈粥樣硬化患者主要心血管不良事件發生的風險。SGLT-2抑制劑以其獨特的優勢，在2017年3月以達格列凈為代表的首個SGLT-2抑制劑在中國批準上市。本研究主要觀察達格列凈應用于2型糖尿病合并心力衰竭患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年9月—2020年3月在本院心內科收治的2型糖尿病合并心力衰竭患者152例為研究對象，均符合2016年美國糖尿病學會（ADA）公布的2型糖尿病的診斷標準，美國紐約心臟病學會（NYHA）分級Ⅱ～Ⅳ級。年齡50～75歲，平均年齡（62.4±5.44）歲。該研究方案經本院倫理委員會批準，所有入選患者均簽署知情同意書。

排除標準：①近期接受過SGLT-2抑制劑治療或既往出現過與SGLT-2相關的無法接受的副作用者；②1型糖尿病患者；③2型糖尿病合并其他臟器功能嚴重不全者；④急性腎損傷和腎功能損害患者（內生肌酐清除率<60 mL/min）；⑤2型糖尿病6個月內合并乳酸酸中毒及酮癥酸中毒者；⑥病毒、細菌感染，風濕性瓣膜和心包疾病，代謝功能異常及貧血所致的心力衰竭；⑦反復發生低血糖者；⑧并存惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 分組及給藥方法

152例2型糖尿病合并心力衰竭患者隨機分為2組，對照組76例接受標準治療，觀察組76例給予標準治療藥物加達格列凈10 mg/d（商品名安達唐，美國阿斯利康制藥有限公司生產，規格為每片5 mg）。入院時檢測膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、血肌酐等常規生化指標和N末端B型利鈉肽（N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP），隨訪6個月后復查上述指標，隨訪期間定期檢測患者常規生化指標，如發現患者內生肌酐清除率低于60 mL/min則退出。隨訪過程中，對照組有1例失訪，觀察組有1例因費用問題停用達格列凈，兩組均無因腎功能惡化退出者，最終納入觀察組和對照組各75例。

1.2.2 實驗標本的采集和處理

采集所有入選對象治療前及治療6個月后清晨空腹靜脈血，標本分離血清后置于-20 ℃低溫冰箱保存，同批待測膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖采用美國貝克曼生化分析儀Au5800測定，NT-proBNP采用全自動化學發光儀Maglumi 2000 Plus測定。

1.2.3 超聲心動圖檢測

應用美國GE公司VividE9彩色多普勒超聲心動儀分別測定治療前后左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）。

1.2.4 統計學處理

2 結果

2.1 一般資料比較

兩組臨床特征，如年齡、性別、吸煙、高血壓、體質量及血肌酐水平情況比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；兩組患者在服用降糖藥物及心血管藥物情況比較，差異也均無統計學意義（P>0.05，表1）。

2.2 達格列凈對心血管危險因素的影響

兩組患者治療前體質量、膽固醇、高密度脂蛋白、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組患者治療6個月后較治療前上述指標均明顯改善（P<0.05，表2）。治療后觀察組的體質量、膽固醇、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓均優于對照組（P<0.05，表3）。

2.3 達格列凈對心功能的影響

兩組患者治療前血清NT-proBNP水平、LVEF、LVEDD比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。觀察組治療6個月后較治療前血清NT-proBNP水平降低、 LVEF上升、LVEDD減小（P<0.05），且治療6個月后血清NT-proBNP及LVEDD水平比較，觀察組優于對照組（P<0.05，表4）。

2.4 不良反應比較

觀察組5例出現尿頻、尿急等泌尿道感染癥狀，考慮與達格列凈增加尿葡萄糖濃度有關，囑患者多飲水稀釋尿液后癥狀均可緩解；2例出現胃腸道不適，癥狀不重可耐受能自行緩解；對照組4例出現胃腸道不適，癥狀均可自行緩解（表5）。

3 討論

SGLT-2抑制劑作為一種降糖藥，可顯著改善2型糖尿病患者的心血管預后。EMPA-REG OUTCOME結果顯示恩格列凈在因心血管疾病死亡或因心力衰竭導致住院的事件終點上，其作用在有無心衰病史患者之間無明顯差異，相比之下，在CANVAS計劃中，坎格列凈干預后，心力衰竭患者組因心血管疾病死亡或因心力衰竭導致住院的風險有了更大的降低。但上述兩試驗均未限定左室射血分數值作為入選條件，DECLARE-TIMI58試驗則特定的選擇射血分數≤40%的患者進行達格列凈干預，而且它是迄今為止最大的SGLT-2抑制劑心血管預后試驗，該研究涉及20個國家，410個研究中心。達格列凈是我國上市的首個SGLT-2抑制劑，2018年公布的DECLARETIMI 58實驗研究和2019年3月最新公布的DECLARE研究均顯示顯示，對于射血分數降低性心力衰竭，達格列凈能顯著降低患者住院率或心血管死亡率[9-10]。相比之下，本研究則顯示無論是否合并射血分數降低性心力衰竭，達格列凈觀察組患者在心血管危險因素指標（體質量、膽固醇、尿酸、空腹血糖、收縮壓及舒張壓）、血清NTproBNP水平及LVEDD等方面均顯著優于對照組，故此類藥物很可能成為治療和預防心力衰竭的一把利劍。

心力衰竭可定義為由心室充盈和射血過程中任何結構和功能損傷引起的復雜臨床綜合征。其患病率隨著年齡的增長而增加，并常伴隨高血壓、肥胖、2型糖尿病等合并癥。在2型糖尿病患者中最常見的早期左室功能障礙是左室舒張功能障礙，并且在無明顯冠脈疾病且血壓正常的糖尿病患者中，高達75%的患者存在無癥狀左室舒張功能障礙。從無癥狀舒張功能障礙到晚期有癥狀心衰，可能需要數年的進展，其特征是微血管順應性改變、間質纖維化、左室壁厚度增加。Matsutani等[11]進行了一項前瞻性單中心研究，以評估坎格列凈對37例2型糖尿病合并心衰患者的左室舒張功能影響，發現3個月后，以二尖瓣流入量E/二尖瓣e環形速度（E/e）和左室質量指數（LVMI）評估的左室舒張功能明顯改善。Soga等[12]對患有心衰的2型糖尿病患者亦進行了前瞻性多中心試驗，結果顯示SGLT-2抑制劑可改善左室舒張功能參數（包括E/e、LVMI和左房體積指數LAVI）。與國外研究結果一致，本研究結果顯示達格列凈可顯著改善心衰指標（NT-proBNP水平及LVEDD），但反應左室收縮功能的特異性指標左室射血分數（LVEF）在組間比較并無統計學差異，亦進一步提示SGLT-2抑制劑以改善左室舒張功能為主。SGLT-2抑制劑改善左室舒張功能的機制可能如下：①減輕體質量及調節血脂SGLT-2抑制劑增加體液和熱量排泄引起脂肪減少[13]，進而改善內皮功能障礙，減少心外膜脂肪累積等改善了心臟舒張功能[14-16]。②降低血尿酸 研究顯示長期高尿酸血癥會導致心舒張功能下降[17]，SGLT-2抑制劑可通過抑制尿酸重吸收，間接降低血尿酸水平[18]。本實驗及國內其他學者亦通過實驗證實SGLT-2抑制劑組尿酸水平可下降達26.16 mmol/L[19]。③減少心臟前負荷 SGLT-2抑制劑減少容量負荷，改善心臟舒張功能[20]。④改善心肌能量代謝SGLT-2抑制劑可增強脂肪動員，促進酮體生成，從而改善心臟功能。SGLT-2抑制劑在心肌細胞能量代謝中的其他機制的研究尚在進行中[21]。

終上所述，達格列凈作為首個在中國批準上市的SGLT-2抑制劑，除了降糖之外還表現出良好的心功能保護作用，2019年美國心臟病學會（ACC）在心血管疾病一級預防指南中指出，在生活方式干預及使用二甲雙胍的基礎上，推薦將SGLT-2抑制劑應用于伴有其他心血管危險因素的2型糖尿病患者（Ⅱb推薦）[22]。但由于本研究僅單科室研究，選取的樣本量有限，觀察時間亦相對較短，且基于入選排除標準的存在，故有一定局限性，長期用藥的安全性也尚需進一步研究明確。

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