抗結核治療常見藥源性疾病的預防與處理

陳春燕

摘 要 結核病為全球性流行病，其治療過程比較漫長，易發生藥源性疾病，導致治療方案改變或需延長治療時間，嚴重的甚至可導致患者死亡，是抗結核治療必須面對的挑戰。本文介紹抗結核治療的常見藥源性疾病及其預防措施和處理方法，為抗結核藥物的臨床安全、合理用藥提供參考。

關鍵詞 抗結核藥物 藥源性疾病 藥物性肝損害

中圖分類號：R978.3； R969.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）21-0019-05

Prevention and management of common drug-induced diseases in the treatment of antituberculosis

CHEN Chunyan

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis is a global pandemic， its treatment process is relatively long and drug-induced diseases are more likely to occur in the treatment process， which may lead to the change or continuation of treatment regimens， or even the death of patients in severe cases. This severely limits the application of antituberculosis drugs and brings great challenges to the treatment of tuberculosis. This paper summarizes the common drug-induced diseases caused by antituberculosis drugs， and discusses their preventive measures and treatment methods， in order to provide relevant scientific basis for the clinical safety and the rational use of antituberculosis drugs.

KEy wORDS antituberculosis drugs； drug-induced diseases； drug-induced liver injury

結核病是全球性流行病，約35%的結核病患者集中在東南亞地區。根據WHO《2020年全球結核病報告》[1]，2019年全球約有996萬新發結核病患者，死于結核病的患者數約為141萬人。新發結核病患者主要分布在發展中國家，包括中國。中國新發肺結核患者數為83.3萬人，發病率達130/10萬。由此可見，有效治療結核病，控制結核病擴散，已成為全球亟待解決的重大公共衛生問題。而隨著抗結核藥物品種及其臨床應用的不斷增加，其治療導致的藥源性疾病發生率也逐年升高，尤以藥物性肝損害最為常見，且多見于一線抗結核藥物治療。患者在接受抗結核治療過程中，一旦發生黃疸型肝炎，暴發性肝衰竭和死亡的風險很高。因此，必須重視抗結核治療的藥源性疾病問題，有效預防并及早處理極為重要。

1 抗結核藥物及其治療方案

抗結核藥物可分為兩大類，一類對結核桿菌有殺滅作用，代表性藥物包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鏈霉素、左氧氟沙星、阿米卡星、環丙沙星等；另一類則僅對結核桿菌有抑制作用，如乙胺丁醇、對氨基水楊酸等。近年還出現了一些新型抗結核藥物，主要有利奈唑胺、貝達喹啉、德拉馬尼、普托馬尼等[2]。根據相關臨床指南，對于結核病患者，一般采用3 ～ 4種抗結核藥物聯用并持續治療6 ～ 8個月的治療方案。

2 抗結核藥物治療的常見藥源性疾病

藥源性疾病的定義為：由于使用藥物而引起人體功能異常或組織結構損害并出現系列臨床癥狀的疾病，是藥物不良反應在一定條件下產生的后果。

2.1 藥物性肝損害

近年來，藥物性肝損害的發生率逐年升高。據統計，有約1 000種藥物可致肝損害，而抗結核藥物由于主要經由肝臟代謝，故大多數都有一定的肝損害作用，且肝損害患者的臨床癥狀多樣，主要表現有肝酶水平升高、急性肝損傷、慢性活動性肝炎等[3]。抗結核藥物所致肝損害多發生于開始治療后的2個月內，其發生率在發展中國家較高，從8%到39%不等；在發達國家則較低，為3% ～ 4%[3]。

容易導致肝損害的抗結核藥物主要有異煙肼、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸和利福霉素類藥物等[4-5]。在一線抗結核藥物中，吡嗪酰胺治療的肝損害發生率最高，其次為異煙肼和利福平[6]。此外，有研究顯示，在聯用異煙肼和利福平時，肝損害的發生率明顯更高，較單用異煙肼時高2 ～ 4倍；若再聯用吡嗪酰胺，則肝損害的發生率較聯用異煙肼和利福平時還要高3倍[7]。抗結核藥物所致肝損害的發病機制主要包括患者的藥物代謝異常（如異煙肼慢乙酰化代謝）、線粒體和免疫功能受損以及遺傳因素等。已有研究表明，異煙肼的毒性代謝物可能與其肝損害作用有關[4， 8]。自由基的產生和脂質過氧化也與異煙肼、利福平的細胞毒性有關[9]。吡嗪酰胺的肝損害作用可歸因于其代謝物5-羥基吡嗪酸的肝毒性[10]。

目前認為，女性、高齡、營養狀況不良、既往肝病史、既往飲酒史、心血管疾病和艾滋病毒感染都是抗結核藥物所致肝損害發生的高危因素[4， 11]。其中，心血管疾病也被列為抗結核藥物所致肝損害高危因素，這可能是因為心血管疾病易使肝臟處于缺血、缺氧狀態，從而導致藥物的代謝和排泄減緩，肝毒性蓄積加劇[12]。另有研究發現，在異煙肼以超出其藥品說明書規范的劑量使用時，患者的肝損傷發生率明顯升高[13]。因此，為提高抗結核治療的安全性和合理性，抗結核藥物的使用應以藥品說明書為第一參考；對耐藥結核病患者，則建議醫師參考耐藥結核病治療相關臨床指南[14]來制定適宜的抗結核治療方案。

對于在抗結核治療時是否需予保肝治療，研究結果并不一致。一方面，有研究發現，抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸能通過細胞內硫氧化物防御機制來保護結核病患者免受異煙肼和利福平治療所引起的氧化損害[15]；其他抗氧化劑，包括水飛薊素[16-18]、大蒜[19]和左旋肉堿[20]等，亦都具有預防抗結核藥物肝毒性的作用，可用于抗結核治療時的保肝治療[21]。另一方面，也有研究顯示，使用抗氧化劑水飛薊賓預防抗結核治療所致肝損害并無明顯效果[22]；甚至有研究指出，一些保肝藥物不僅沒有保肝效果，且還存在肝損害作用[23]。此外，一項對194例分別使用5種保肝藥物治療的兒童結核病肝損害患者數據的回顧性分析發現，在開始抗結核治療的同時即使用保肝藥物與在出現肝損害后再使用保肝藥物治療的患者肝酶學指標水平間的差異無統計學意義[24]。可以說，至今還沒有接受抗結核治療患者應使用保肝藥物的循證醫學證據。

盡管如此，目前國內大多數醫師仍傾向于進行預防性保肝治療，具體所用藥物包括還原型谷胱甘肽、甘草酸、水飛薊素、雙環醇、硫普羅寧和葡醛內酯等。對于肝損害發生風險高的結核病患者，建議使用口服保肝藥物進行預防性保肝治療。如患者吞咽困難或不能耐受口服保肝藥物的胃腸道反應，可考慮改用注射用抗炎保肝藥物。結核病患者應盡量不使用降酶藥物，以免掩蓋肝損害表現，同時盡可能少用或慎用肝毒性大的抗結核藥物，但此建議不適用于肝損害發生風險低的患者[25]。對于丙氨酸轉氨酶水平在正常范圍上限3倍內的結核病患者，可同時給予抗結核和保肝治療，同時密切監測肝功能。如患者肝損害情況加劇，須迅即停用相關抗結核藥物。黃疸患者也須停藥，并接受保肝退黃治療。伴發變態反應如關節炎、皮疹等的患者亦應停藥。對于這些患者，待他們肝功能恢復正常后，可考慮更換掉可能引起肝損害的藥物，然后繼續進行抗結核治療。

2.2 泌尿系統藥源性疾病

抗結核治療的泌尿系統藥源性疾病包括繼發性高尿酸血癥、腎損害、慢性腎功能不全、腎性貧血和低鈉血癥等。李卉等[26]回顧性收集并分析了廣西某醫院2012—2018年上報的125例抗結核藥物不良反應報告，結果發現泌尿系統損害是抗結核治療的主要藥源性疾病，主要臨床表現為高尿酸血癥，占比達45.60%。引起泌尿系統損害的抗結核藥物有利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素等，其中吡嗪酰胺與高尿酸血癥的關聯最為密切[27]，發生機制主要為其代謝物吡嗪酸可抑制腎小管對尿酸的排泄，導致尿酸水平升高，但進而發生痛風的患者數很少（不包括有痛風史患者）。因此，在使用吡嗪酰胺治療時，應加強對患者腎功能的監測，有痛風史者慎用吡嗪酰胺。吡嗪酰胺治療患者應保持飲食清淡和新鮮，增加飲水量，同時每1 ～ 2周接受1次血尿酸水平檢測，并可考慮預防性使用碳酸氫鈉、非布司他或別嘌呤醇以降低血尿酸水平。

2.3 眼科系統藥源性疾病

抗結核治療的藥源性眼表損害進程較為緩慢，臨床表現主要有視力下降、視物模糊和眼睛脹痛等，屬于可逆性反應，停藥后多可消退。抗結核藥物治療引起干眼癥的機制尚不清楚，無論是因為藥物的細胞毒性、外周神經毒性，還是與免疫細胞被激活有關，均需得到進一步的明確[28]。

可造成眼表損害的抗結核藥物主要有乙胺丁醇和利奈唑胺等，以乙胺丁醇的報告數居多。一項回顧性分析發現，在1 000例使用乙胺丁醇治療的結核病患者中，有23例患者的眼表功能受到不同程度的損害，發生率為2.3%[29]。關于乙胺丁醇的用藥劑量，臨床上主要依據患者的體重來確定，目前建議是14.5 ～ 21.4 mg/（kg·d），傳染病專家則認為15 mg/（kg·d）為最佳劑量：將乙胺丁醇的用藥劑量控制在15 mg/（kg·d），不僅能達到最佳的治療效果，且還可確保治療的安全性[30]。Chen等[31]的研究發現，乙胺丁醇治療引起的眼表損害好發于高齡、患有高血壓或腎病的結核病患者，但乙胺丁醇平均用藥劑量的增加（≥1 200 mg/d組與800 ～ 1 199和<800 mg/d組相比）并不會增加患者視神經病變的發生率。不過，預后不良患者的乙胺丁醇用藥劑量較預后良好的患者高。

對于長期使用抗結核藥物治療的患者，應注意檢查其視力，防止發生視力損害，必要時可在用藥治療前即進行基本的眼科檢查，之后每個月定期復查。輕度的眼表不良反應（如干眼癥）可通過使用玻璃酸鈉滴眼液予以緩解；發生周圍神經炎時需采取相應措施，如使用維生素B6和進行神經營養治療。需注意的是，癲癇或精神病患者應避免使用異煙肼[32]。對于中重度眼表不良反應，除需保持警惕外，一旦確診，應即停藥，并給予相應治療。

2.4 血液系統藥源性疾病

抗結核治療的藥源性血液系統損害主要包括白細胞和血小板計數減少，以及貧血和溶血等。研究發現，在抗結核藥物中，利福平、吡嗪酰胺、利奈唑胺和乙胺丁醇治療可引起血小板計數減少[33-36]；異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺治療可引起白細胞計數減少[37]；利福平治療可導致溶血性貧血[38]。有研究提示，骨髓抑制可能是導致利奈唑胺治療患者發生血液系統不良反應的原因[39]。這些血液系統損害均較少見，癥狀也較輕，但白細胞計數減少的發生率較高，尤其是利福平治療引起的白細胞計數減少較為常見[40-41]。

在抗結核治療期間，應加強對患者的血常規監測。其中，對于血小板計數偏低患者，應在治療初期每3 d進行1次血常規檢查，治療2周后再改為每周進行1次血常規檢查。一旦發現患者出現血小板計數重度減少等異常情況，應首先進行骨髓穿刺檢查以排除其他血液系統疾病和了解骨髓造血功能，同時及時停用可能與血小板計數重度減少有關的藥物，并使用地榆升白片治療。如患者血小板計數重度減少且有出血風險，應改用重組人血小板生成素注射液或輸注同型血小板治療[42]。

2.5 消化系統藥源性疾病

胃腸道反應也是抗結核治療的常見藥源性疾病之一，多表現為惡心、嘔吐和胃腸道不適，常見于利福平、吡嗪酰胺治療患者[5， 43]。對于抗結核治療引起的胃腸道不良反應，可通過調整用藥時間來減輕不良反應的程度，如飯后用藥，以減少藥物對胃腸道的刺激；至于較嚴重的胃腸道反應，可能需要使用制酸劑、止吐藥物治療。

2.6 其他藥源性疾病

有1例艾滋病毒陽性的女性患者在接受異煙肼聯合抗艾滋病毒藥物治療后發生了亞急性皮膚紅斑狼瘡，停用異煙肼3個月后癥狀完全消失[44]。另外，利福平有一定的致畸性，孕早期孕婦禁用，孕6個月后孕婦慎用。

3 結語

應提高抗結核藥物臨床應用水平，注意抗結核治療引起的藥源性疾病。在結核病治療過程中，醫師應告知患者抗結核治療可能發生的各種不良反應，鼓勵其積極應對不良反應，以提高治療依從性。同時，密切監測患者的相關情況。對于肝損害發生風險高的患者，可預防性加用保肝藥物，以避免因不良反應而中斷治療，保證抗結核治療的效果。

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