抗結(jié)核藥物的藥物相互作用與合理用藥

雷有峰

摘 要 結(jié)核病已成為全球范圍內(nèi)死亡率最高的傳染性疾病。我國(guó)結(jié)核病患者數(shù)在全球位列第二。全面掌握抗結(jié)核藥物的藥物相互作用非常重要，可提高此類藥物的合理用藥水平。本文概要介紹一、二線抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制和藥物相互作用，并就抗結(jié)核藥物的合理用藥提出了幾點(diǎn)建議。

關(guān)鍵詞 抗結(jié)核藥物 藥物相互作用 合理用藥

中圖分類號(hào)：R978.3； R969 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2021）21-0016-03

Interaction and rational use of antituberculosis drugs

LEI Youfeng

（Department of Pharmacy， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT Tuberculosis has become the deadliest infectious disease worldwide. The number of tuberculosis patients in China ranks second in the world. It is very important to fully understand the interaction of antituberculosis drugs， which can improve the level of rational drug use. In this paper， the mechanism of action and drug interaction of first- and second-line antituberculosis drugs were briefly introduced and some suggestions on their rational use were proposed.

KEy wORDS antituberculosis drugs； drug-drug interactions； rational use of drugs

根據(jù)WHO《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》[1]，2018年全球共有潛伏性結(jié)核分枝桿菌（以下簡(jiǎn)稱“結(jié)核桿菌”）感染者約17億人，截至2018年底已發(fā)現(xiàn)有1 000多萬(wàn)結(jié)核病患者。全球有30個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，我國(guó)也是其中之一，結(jié)核病患者數(shù)位列全球第二，同時(shí)也是全球27個(gè)耐藥肺結(jié)核嚴(yán)重流行的國(guó)家之一，每年新發(fā)耐藥肺結(jié)核患者約12萬(wàn)人，其中廣泛耐藥肺結(jié)核患者近0.9萬(wàn)人。造成結(jié)核病耐藥的最主要原因是對(duì)結(jié)核病治療的不規(guī)范，如聯(lián)合用藥的不合理、不恰當(dāng)，二線抗結(jié)核藥物的使用不當(dāng)，以及新的抗結(jié)核藥物的研發(fā)嚴(yán)重滯后等。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等是結(jié)核病的常用治療藥物，但現(xiàn)結(jié)核桿菌對(duì)這些藥物都已出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[2]。對(duì)結(jié)核病，一經(jīng)確診就應(yīng)予以及時(shí)治療，合理的藥物治療是阻斷結(jié)核病傳播的有效措施，也是最終治愈疾病的根本保障。

根據(jù)抗結(jié)核藥物的特性、安全性和臨床療效，WHO將抗結(jié)核藥物分為一線和二線藥物，應(yīng)首選一線抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，而二線抗結(jié)核藥物由于不良反應(yīng)較大、療效不甚明顯，主要用于對(duì)一線抗結(jié)核藥物已產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病治療。

1 一線抗結(jié)核藥物的藥物相互作用

1.1 異煙肼

異煙肼為肝臟細(xì)胞色素P450（cytochrome P450， CYP）抑制劑，其屬前體藥物，需在體內(nèi)經(jīng)過(guò)氧化氫酶/過(guò)氧化物酶激活，激活后的產(chǎn)物能干擾分枝菌酸的合成，從而產(chǎn)生抗菌作用[3]。異煙肼與含多價(jià)金屬離子的藥物如三硅酸鎂、氫氧化鋁、硫酸亞鐵等會(huì)在胃腸道內(nèi)形成螯合物，從而影響吸收，降低療效，故應(yīng)避免同時(shí)服用；與維生素B6會(huì)發(fā)生縮合反應(yīng)，從而降低療效，故也不可同時(shí)服用[4]。異煙肼可使苯妥英鈉和哌替啶在體內(nèi)失去活性，毒性反應(yīng)增強(qiáng)；還可抑制卡馬西平、口服抗凝藥物的代謝，使它們血藥濃度升高而出現(xiàn)毒性反應(yīng)[4]。異煙肼與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)，異煙肼在肝內(nèi)的代謝和排泄增加，致使血藥濃度下降而影響療效[4]。

1.2 利福霉素類藥物

利福霉素類藥物包括利福平、利福噴丁和利福布汀，它們均是CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑。其中，利福平的抗結(jié)核桿菌作用最強(qiáng)，其能通過(guò)特異性地抑制結(jié)核桿菌DNA依賴的RNA多聚酶而干擾mRNA合成，從而影響結(jié)核桿菌的生長(zhǎng)和繁殖，最終導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡[5]。利福霉素類藥物與三唑類抗真菌藥物存在嚴(yán)重的藥物相互作用，故這兩類藥物不可聯(lián)用；與華法林、地高辛、降血壓藥物等心血管疾病用藥和磺酰脲類降血糖藥物也存在明顯的相互作用，聯(lián)用時(shí)須動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者的血壓和血糖水平[6]。利福平與抗癲癇藥物（如苯巴比妥、苯妥英等）、辛伐他汀聯(lián)用會(huì)使這些藥物的血藥濃度顯著下降，甚至喪失療效[7]。

1.3 乙胺丁醇

乙胺丁醇是一種阿拉伯糖類似物，其能通過(guò)抑制阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶而阻斷阿拉伯糖基被整合至結(jié)核桿菌細(xì)胞壁中，從而干擾細(xì)胞壁的生物合成，破壞細(xì)胞壁的整體結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡[8-9]。乙胺丁醇與乙硫異煙胺聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)；含氫氧化鋁的抗酸劑因可抑制乙胺丁醇的吸收，故建議在服用乙胺丁醇后至少4 h后再服用抗酸劑[10]。乙胺丁醇與氨基糖苷類抗生素等神經(jīng)毒性藥物聯(lián)用會(huì)使神經(jīng)毒性疊加，大大提高視神經(jīng)炎或周圍神經(jīng)炎的發(fā)生概率[10]。

1.4 吡嗪酰胺

吡嗪酰胺又名異煙酰胺，其為煙酰胺類似物，能通過(guò)被結(jié)核桿菌細(xì)胞內(nèi)的吡嗪酰胺酶代謝成吡嗪酸，從而干擾結(jié)核桿菌代謝，最終導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡[11]。吡嗪酰胺在酸性條件下的結(jié)核桿菌殺滅作用最顯著，在中性或堿性環(huán)境中則幾乎沒有抗菌活性[12]。吡嗪酰胺與別嘌醇、秋水仙堿、丙磺舒或磺吡酮聯(lián)用時(shí)會(huì)使血尿酸水平升高，從而降低這些抗痛風(fēng)藥物的療效；與煙酰胺聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)[13]。吡嗪酰胺與環(huán)孢素聯(lián)用時(shí)會(huì)使環(huán)孢素的血藥濃度下降，故此兩藥聯(lián)用時(shí)需監(jiān)測(cè)它們的血藥濃度，以調(diào)整藥物劑量；與利尿劑、小劑量阿司匹林或煙酸等聯(lián)用可加重尿酸潴留[14]。

1.5 鏈霉素

鏈霉素屬于氨基糖苷類抗生素，其能通過(guò)與結(jié)核桿菌RNA結(jié)合，從而干擾結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)合成，破壞結(jié)核桿菌細(xì)胞膜的完整性，最終抑制或殺滅結(jié)核桿菌[15]。鏈霉素與紅霉素、氯霉素、萬(wàn)古霉素、順鉑、阿司匹林、吲哚美辛、氯喹、呋塞米、堿性藥物（如碳酸氫鈉、氨茶堿等）、甘露醇、兩性霉素B、黏菌素、多黏菌素、頭孢菌素類抗生素或其他氨基糖苷類抗生素聯(lián)用或先后使用時(shí)的毒性反應(yīng)增加；與神經(jīng)肌肉阻滯藥（如肌肉松弛劑、全身麻醉藥、安眠藥等）聯(lián)用可導(dǎo)致呼吸麻痹、呼吸停止；與口服抗凝藥物聯(lián)用，會(huì)增強(qiáng)抗凝藥物的抗凝作用[14]。

2 二線抗結(jié)核藥物的藥物相互作用

氟喹諾酮類藥物的藥物相互作用弱，服用1 ～ 3 h后起效，但它們與制酸劑或含有金屬離子的藥物聯(lián)用時(shí)吸收會(huì)減少，故在與質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑或鋁碳酸鎂等藥物聯(lián)用時(shí)，服藥時(shí)間應(yīng)間隔2 h以上[16]。丙硫異煙胺為異煙酸衍生物，主要用于初治失敗的結(jié)核病治療。丙硫異煙胺單獨(dú)使用極易導(dǎo)致耐藥性，與乙硫異煙胺存在交叉耐藥性，但與異煙肼一般無(wú)交叉耐藥性，且對(duì)耐氨基糖苷類抗生素和異煙肼患者仍有效[2]?？敲顾匾蚨拘?、腎毒性等而不宜長(zhǎng)期使用，現(xiàn)已被第三代氨基糖苷類抗生素阿米卡星所替代。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)將阿米卡星列為耐多藥結(jié)核桿菌感染的主要治療藥物，但因阿米卡星的血藥濃度較低，故實(shí)際使用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者狀況適當(dāng)調(diào)整劑量，避免出現(xiàn)療效不理想或耐藥現(xiàn)象[17]。需注意的是，阿米卡星長(zhǎng)期使用可使患者視神經(jīng)受損。卷曲霉素為多肽類抗生素，用藥后能在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，迅速殺滅結(jié)核桿菌，且導(dǎo)致耐藥的可能性也較阿米卡星低[18]。卷曲霉素可與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用，療效顯著，且其對(duì)耐氨基糖苷類抗生素的耐藥菌株仍有效，是復(fù)治、難治和耐多藥結(jié)核病的首選用藥[2]。不過(guò)，若使用不當(dāng)，卷曲霉素也可導(dǎo)致患者出現(xiàn)聽力減退、蛋白尿和低鉀血癥[19]。

氨硫脲能阻止結(jié)核桿菌核酸的產(chǎn)生，且與結(jié)核桿菌感染患者體內(nèi)的銅離子結(jié)合后會(huì)形成一種活性復(fù)合物，由此抑制結(jié)核桿菌耐藥性基因的激活，降低其耐藥發(fā)生率[20]。帕司煙肼是異煙肼和對(duì)氨基水楊酸的化學(xué)結(jié)合物，不良反應(yīng)小，耐藥發(fā)生率低，主要通過(guò)阻止異煙肼乙?；瘉?lái)延長(zhǎng)異煙肼在體內(nèi)的作用時(shí)間，從而增強(qiáng)療效，臨床上用于各類結(jié)核病的治療，亦用于長(zhǎng)期使用大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑所引發(fā)的結(jié)核桿菌感染或復(fù)發(fā)的治療[11]。利奈唑胺是一種人工合成的噁唑烷酮類抗生素，其不會(huì)影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，具有較強(qiáng)的組織穿透性，且不良反應(yīng)較少，臨床上最早用于革蘭陽(yáng)性球菌感染所導(dǎo)致的感染性疾病治療[21]，被《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改希ㄐ伦g第48版）》推薦用于耐多藥肺結(jié)核的治療[22]。利奈唑胺具有單胺氧化酶抑制活性，與腎上腺素能藥物同服可引起可逆性血壓升高；與5-羥色胺能藥物聯(lián)用，應(yīng)注意5-羥色胺綜合征的發(fā)生。但利奈唑胺與華法林、苯妥英、氨曲南、慶大霉素和右美沙芬等均無(wú)藥物相互作用[15]。

3 抗結(jié)核藥物的合理用藥

3.1 堅(jiān)持早期、聯(lián)合、規(guī)律、適量和全程的化療原則

結(jié)核病治療常常采用聯(lián)合用藥的方法，即合理使用兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，協(xié)同作用，增強(qiáng)療效，同時(shí)減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，達(dá)到最佳的治療效果。當(dāng)結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性后，就要重新設(shè)計(jì)治療方案，此時(shí)依然需要聯(lián)用兩種或兩種以上的抗結(jié)核藥物，以增強(qiáng)療效，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，并將不良反應(yīng)控制在患者可耐受的范圍內(nèi)。在聯(lián)合用藥過(guò)程中，藥師應(yīng)及時(shí)對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)，讓其知曉治療方案和服藥方法，以及聯(lián)合用藥時(shí)需注意的問題和相關(guān)禁忌[23]。例如，在服用異煙肼、利福平、利福噴丁時(shí)，為了達(dá)到有效血藥濃度和最佳療效，要提醒患者空腹服用；在服用異煙肼、吡嗪酰胺后，為了避免肝損害，要告知患者定期接受肝功能檢查；在服用異煙肼時(shí)，應(yīng)盡量避免與含有鋁、鎂、鈣的制劑和食物同服，以免影響異煙肼的吸收。此外，在服藥期間，為了避免發(fā)生更多的不良反應(yīng)，建議不飲酒、不喝茶等。

3.2 規(guī)范用藥期限，提高治療效果

對(duì)于結(jié)核病治療，應(yīng)根據(jù)患者病情制定個(gè)體化的治療方案，規(guī)范用藥期限，以保證達(dá)到最佳的治療效果。肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)治療包括2個(gè)月的異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺四聯(lián)療法，以及隨后4個(gè)月的利福平和異煙肼治療。肺外結(jié)核病和播散性結(jié)核病治療則需要更長(zhǎng)期的用藥：淋巴結(jié)結(jié)核，6個(gè)月；關(guān)節(jié)或骨結(jié)核，9個(gè)月；中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核，12個(gè)月。對(duì)于單耐利福平或異煙肼的肺結(jié)核患者，可以氟喹諾酮類藥物（莫西沙星、左氧氟沙星等）替代，并延長(zhǎng)治療時(shí)間。耐多藥結(jié)核病患者應(yīng)在專科醫(yī)院接受治療[24]。

3.3 客觀認(rèn)識(shí)藥物不良反應(yīng)，堅(jiān)定疾病治愈的信心

對(duì)于藥物不良反應(yīng)，藥師應(yīng)在開始治療前即向患者說(shuō)明相關(guān)事宜并予以正確的指導(dǎo)（如服用利福平后糞便會(huì)呈現(xiàn)紅色等），避免因不良反應(yīng)而使患者產(chǎn)生恐慌心理，進(jìn)而自主停藥，導(dǎo)致治療效果不理想。藥師在對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和指導(dǎo)過(guò)程中，要提醒患者注意自己身體的變化情況，并督促其定期接受肝和腎功能、血象、視力和聽力等檢查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決問題，積極疏導(dǎo)患者的消極情緒，讓患者能夠客觀、正確地認(rèn)識(shí)藥物不良反應(yīng)，堅(jiān)定疾病治愈的信心。

在接受異煙肼、乙胺丁醇、利福平和吡嗪酰胺四聯(lián)療法的患者中，約4% ～ 9%的患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，此時(shí)需要更改治療方案。不過(guò)，大多數(shù)患者的不良反應(yīng)程度較輕微，如胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）、皮疹等。約2.4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害（肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高至正常范圍上限的3 ～ 5倍以上），須暫停治療[25]。對(duì)于這些患者，可待其肝轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)正常后，再逐一重新開始服用4種抗結(jié)核藥物，從而識(shí)別出造成患者肝損害的藥物并予以替代。乙胺丁醇可致患者出現(xiàn)罕見的視神經(jīng)瘤（發(fā)生率<1%），建議患者每隔4周接受1次眼科檢查。使用異煙肼治療的某些患者（如吡啶醇缺乏癥、存在明顯的多發(fā)性神經(jīng)病變和處于妊娠期的患者等）易發(fā)生神經(jīng)病變，可通過(guò)加服吡啶醇50 mg/d來(lái)預(yù)防[26]。吡嗪酰胺的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對(duì)尿酸的排泄，使尿酸水平升高，導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)作，此時(shí)需對(duì)癥治療[22]。只有在患者腎衰竭的情況下，吡嗪酰胺才需調(diào)整劑量[27]。

4 結(jié)語(yǔ)

目前，我國(guó)結(jié)核病患者數(shù)呈每年遞增的趨勢(shì)。結(jié)核病嚴(yán)重危害人類的生命健康，是全球主要的傳染病死因之一[28]。結(jié)核病是一種慢性病，其治療用藥復(fù)雜、周期長(zhǎng)，且易產(chǎn)生耐藥性。我國(guó)結(jié)核病住院患者平均每日使用抗結(jié)核藥物達(dá)5種之多，不合理用藥問題較突出。因此，全面掌握抗結(jié)核藥物的藥物相互作用情況非常重要。醫(yī)師和藥師應(yīng)加強(qiáng)合作和交流，藥師需下病房參與病例討論、處方分析等活動(dòng)，并通過(guò)線上、線下多種途徑提供抗結(jié)核藥物的最新研究進(jìn)展和合理用藥的相關(guān)知識(shí)，使更多的醫(yī)師認(rèn)識(shí)到合理用藥的重要性，不斷完善和提高合理用藥水平，制定最優(yōu)治療方案，提高治愈率和減少繼發(fā)耐藥。在結(jié)核病治療中，建議盡可能使用復(fù)合制劑，預(yù)防單一用藥或其他不合理用藥所導(dǎo)致的耐藥結(jié)核病的發(fā)生，同時(shí)提高患者的治療依從性，提高治療效果。

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