不同區域的ADC值、rADC值對原發性中樞神經系統淋巴瘤診斷與鑒別及其與Ki?67相關性

耿磊 孫毅 趙妍 萬金鑫 許磊 葉永盛 汪秀玲 徐凱

1蚌埠醫學院附屬連云港市第二人民醫院（江蘇大學附屬連云港醫院）（連云港市第二人民醫院）（連云港市腫瘤醫院）醫學影像科（江蘇連云港222000）；2徐州醫科大學附屬醫院醫學影像科（江蘇徐州221002）

原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）是較為少見的腦內惡性腫瘤［1］，通常局限于腦、眼睛、軟腦膜和脊髓，其有效的診斷對于術前治療計劃的制定具有決定性參考意義。PCNSL 治療主要以化療為主［2-3］，而高級別膠質瘤（high?grade glioma，HGG）以手術治療為主，兩者的準確鑒別診斷對治療方案的選擇，特別是早期干預性治療，提高生存率有著重要意義［4］。部分PCNSL 的常規MRI 表現與HGG 存在一定的重疊，常規MRI 從形態學層面并不能完全鑒別兩者［4-5］，且PCNSL 與HGG 均呈侵襲性生長，瘤周雖有腫瘤細胞浸潤，但常規MRI 很難從形態學準確判斷腫瘤的浸潤范圍［6］。磁共振彌散加權成像（DWI）可從分子彌散水平先于形態學反映病變特征，并且其不同區域表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值可以定量反映腫瘤細胞的密度和惡性程度［7］。以往國內外研究多以PCNSL 與HGG 腫瘤實質區域的ADC 值對比研究為主［8-9］，但利用ADC 值對兩組腫瘤瘤周水腫區域瘤細胞浸潤特征與差異的對比研究未見報道。本研究首次從分子影像學層面探討了兩種腫瘤不同區域的ADC 值、相對表觀擴散系數（rADC）值在PCNSL 與HGG 鑒別診斷中的應用價值，首次對近側及遠側瘤周進行分類，探討不同區域ADC 值的變化規律，以期為常規MRI 鑒別困難的病例提供補充方案，同時為瘤周腫瘤細胞的微觀浸潤狀態提供分子影像學依據，亦可從分子水平反應PCNSL 的增殖活性。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集本院與徐州醫科大學附屬醫院2015年1月至2020年12月期間經臨床及病理證實的PCNSL患者30例及HGG患者35例的臨床及影像資料。PCNSL 患者均為彌漫大B 細胞淋巴瘤，其中男20 例，女10 例，年齡分布在15～74 歲，平均年齡（59.13±6.25）歲?；颊叨嘁蝾^痛、惡心、肢體及語言障礙等臨床癥狀初次就診。所有患者免疫功能均正常，經骨髓細胞學及影像學檢查除外系統性淋巴瘤。HGG 患者中，男23 例，女12 例，年齡16～73 歲，平均年齡（50.6±11.3）歲。

1.2 方法

1.2.1 MRI 檢查方法采用GESignal3.0T 磁共振掃描儀，平掃參數：SE 序列T1WI（TR 200 ms，TE 15 ms），T2WI（TR 4 300 ms，TE 120 ms），SE?EPI 序列DWI（TR 4 500 ms，TE 100 ms），層厚5 mm，間隔1.5 mm。視野FOV：240×240，矩陣：256×256。經肘靜脈注入0.20 mmol/kg 的對比劑Gd?DTPA 行增強掃描。由兩名經驗豐富的影像科醫師觀察分析腫瘤的分布、實質及內部信號、占位及瘤周水腫程度（參照羅國棟等［10］研究結果）、強化方式及形態、DWI 信號特征。利用圖像工作站后處理軟件，選擇腫瘤明顯強化的實質區域，分別測量腫瘤實質、近側瘤周（瘤周1 cm 以內的水腫區）、遠側瘤周（瘤周1 cm 以外水腫區）及對側正常腦白質的平均ADC 值，感興趣區域（region of interest，ROI）面積約20～40 mm2，每個層面數據取樣3 次；rADC 值=腫瘤不同區域ADC 值/對側正常腦白質的ADC 值。

1.2.2 增殖細胞核抗原（Ki?67）染色采用Envision二步法進行免疫組化染色并檢測Ki?67，每張切片隨機選取5 個視野（400 倍光鏡下）進行觀察，Ki?67標記指數=陽性染色細胞/總細胞數×100%，Ki?67標記指數≤70%為低表達；> 70%的腫瘤細胞著色為高表達。

1.3 統計學方法運用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。采用單因素方差分析比較PCNSL 組不同區域的差異，采用最小顯著差異法（LSD）（方差齊性）或Dunnett T3 法（方差不齊）進行兩兩比較。PCNSL 與HGG 之間不同區域的差異用獨立樣本t檢驗進行比較，Ki?67 與ADC 值相關性用spersman等級相關分析。繪制ROC 曲線，分析比較ADC 與rADC 值對兩組腫瘤的診斷效能。檢驗水準α =0.05。

2 結果

2.1 DWI 表現30 例PCNSL 均為單發，DWI 序列示腫瘤多表現為高或稍高信號（26/30，圖1A），ADC 圖呈低信號（圖1B）。35 例HGG 均為單發，DWI 呈稍高及高信號15 例（圖1C）；等信號16 例，ADC 圖呈等低信號（圖1D）。

圖1 PCNSL 與HGG 的DWI 成像表現及不同腫瘤區域ADC 值、rADC 值Fig.1 DWI imaging findings of PCNSL and HGG,ADC and rADC values of different tumor regions

2.2 兩組腫瘤不同區域ADC 值及rADC 值比較PCNSL 組與HGG 組腫瘤實質、近、遠側瘤周、對側腦白質的ADC 值總體差異有統計學意義（F= 278.758、243.324，均P< 0.001），組間兩兩各自比較差異有統計學意義（均P< 0.001）。PCNSL與HGG 組腫瘤實質ADC 值，近、遠側瘤周ADC 值變化趨勢分別為：先升后降拋物線型與折線上升型。

PCNSL 組腫瘤實質與遠側瘤周ADC 值、rADC值均顯著低于HGG 組（P< 0.001），而PCNSL 組近側瘤周ADC 值、rADC 值均顯著高于HGG 組（P<0.001），見表1-2。腫瘤實質rADC 值=1.045 時，鑒別診斷PCNSL 與HGG 的敏感度、特異度、準確率分別為：96.7%、85.7%、90.8%，rADC 值曲線下面積最大（AUC=0.964），診斷效能最高（表3 和圖2）。

圖2 兩組腫瘤不同區域ADC 值、rADC 值繪制ROC 曲線比較Fig.2 Comparison of ADC values and rADC values in different regions of two groups of tumors by ROC curve

表1 兩組腫瘤不同區域ADC 值相比較Tab.1 Comparison of ADC values in different regions of tumors between the two groups x±s，×10-3 mm2/s

表2 兩組腫瘤不同區域rADC 值相比較Tab.2 Comparison of rADC values in different regions of the two groups of tumors ±s

表2 兩組腫瘤不同區域rADC 值相比較Tab.2 Comparison of rADC values in different regions of the two groups of tumors ±s

組別PCNSL 組HGG 組t 值P 值例數30 35腫瘤實質rADC 值0.86±0.12 1.22±0.20-8.711<0.001近側瘤周rADC 值1.84±0.19 1.66±0.21 3.587 0.001遠側瘤周rADC 值1.71±0.21 2.02±0.21-5.915<0.001

表3 不同區域ADC值、rADC值對PCNSL 與HGG 鑒別診斷效能分析Tab.3 Efficiency analysis of ADC values and rADC values in different areas for differential diagnosis of PCNSL and HGG

2.3 Ki?67 與ADC 值相關性30 例PCNSL 中，Ki?67 高表達18 例，低表達12 例，ADC 值、rADC 值與PCNSL Ki?67的表達程度呈顯著負相關（r=-0.612、-0.648，P<0.001）。

3 討論

DWI 是一種無創性MRI 功能成像的方法，可以觀察組織中水分子的微觀彌散狀態，并利用ADC 值進行定量測量。以往研究多以PCNSL 與HGG 腫瘤實質區域的ADC 值對比研究為主［11-12］，但是利用ADC 值對兩組腫瘤瘤周水腫分子擴散狀態的對比研究甚少，尚不能從ADC 值層面對兩者進行定性鑒別。 本組研究顯示PCNSL 組與HGG組不同區域（包括對側腦白質）的ADC 值總體差異及兩兩對比差異均有統計學意義。同時本組研究首次發現PCNSL 與HGG 組腫瘤實質ADC 值、近側瘤周ADC 值、遠側瘤周ADC 值變化趨勢分別為：先升后降拋物線型與折線上升型。筆者分析其原因為PCNSL 雖屬于侵襲性腫瘤，但瘤細胞浸潤及破壞血管壁，血管周圍滲出形成血管源性為主的水腫的機制，致使近側瘤周血管滲透壓明顯降低，水分子彌散不受限，導致ADC 值明顯升高，而PCNSL 遠側瘤周水腫滲透壓逐漸回升，導致ADC值較近側減低；而膠質瘤存在腫瘤細胞浸潤形成腫瘤源性水腫，使得近側瘤周較遠側水分子彌散受限明顯，故近側瘤周水腫ADC 值較遠側瘤周水腫ADC 值減低。本研究首次對瘤周水腫區域進行近側與遠側分類，筆者認為這種變化規律在一定程度上彌補了ADC 值僅針對兩者的定量鑒別。ANWAR 等［9］研究發現rADC 比值對HGG 與PCNSL診斷準確率分別為85.7%、100%（AUC = 0.93），其診斷效能高于ADC值（AUC=0.86）。本組研究顯示PCNSL 組病灶實質和遠側瘤周ADC 值、rADC 值均顯著低于HGG 組（P< 0.001），而PCNSL 近側瘤周ADC 值、rADC 值均顯著高于HGG 組（P< 0.001）。當腫瘤實質rADC 值=1.045 時，鑒別診斷PCNSL 與HGG 的敏感度、特異度、準確率分別為96.7%、85.7%、90.8%，診斷效能最高（AUC = 0.964）。其腫瘤實質rADC 值對兩組腫瘤的診斷效能與AN?WAR 等［9］研究結果基本一致。因PCNSL 高細胞密度、高核漿比，細胞外間隙較小，同時伴有大量的網狀纖維，使其組織內的水分子彌散明顯受限［13］，導致ADC 值明顯降低［14］，彌散較HGG 更受限［15］，故PCNSL 腫瘤實質的ADC 值較HGG 明顯減低。兩組腫瘤近側及遠側瘤周水腫對比差異均有統計學意義，可能是由于各自瘤周水腫機制形成的不同所致。腫瘤實質rADC 值對兩組腫瘤的鑒別的診斷效能最高（AUC = 0.964），結合以往的研究結果［9］，進一步說明rADC 值有利于消除微循環灌注、白質纖維彌散各異向性的影響，增加不同個體間的可比性，改善系統誤差。有研究表明腫瘤的最小ADC 值更能準確反映腫瘤組織內部生物學特性及惡性程度，從而成為近些年來腫瘤鑒別診斷研究的“熱點區”［16-17］，多模態檢查亦能提高對PCNSL 與HGG 鑒別診斷的效能［18-19］，筆者下一步針對以上兩種方法將做進一步研究。

Ki?67 是最具代表的細胞核增殖抗原之一，可以反映淋巴瘤的增殖活性及惡性程度［20］。本研究顯示Ki?67 表達程度與ADC 值呈顯著性負相關，與KHAN 等［20］研究結果一致，表明Ki?67 高表達的腫瘤細胞增殖能力更強，細胞密度及核漿比更高，故ADC 值較低表達顯著降低。

本研究的局限性一是樣本量較少及機器的型號不同，存在樣本誤差和統計偏倚；二是ADC 值選取區域與腫瘤病理標本因腫瘤的異質性可能存在一定誤差。綜上所述，ADC 值、rADC 值測量技術為PCNSL 與HGG 的診斷與鑒別提供可靠依據，同時為無創性判斷腫瘤及瘤周的微觀浸潤狀態提供病理基礎及分子影像學依據，亦可從分子水平反應PCNSL 的增殖活性。