嗜酸性粒細胞增多綜合癥致腦栓塞1例并文獻復習

蔡榮榮，趙名娟，周翠玲

（1.泰安市立醫院神經內科，山東 泰安 271000；2.解放軍第九六〇醫院泰安院區，山東 泰安 271000）

嗜酸性粒細胞增多綜合癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是一種病因不明的疾病，該病的特征是外周血液中嗜酸粒細胞絕對計數＞1.5×109/L，持續時間超過6 個月，且伴有肺、胃腸道、皮膚、心臟、神經系統等1 個或多個臟器功能受損，并排除反應性增生及血液系統惡性腫瘤者（伴有不成熟的幼稚細胞，即嗜酸粒細胞性白血病）[1]。嗜酸性粒細胞增多綜合癥會導致血液呈高凝狀態，從而引發腦梗死、心肌梗死、下肢靜脈血栓形成，為腦栓塞的少見原因；有文獻報道[2]，嗜酸性粒細胞增多癥死亡原因中，神經系統疾病占33%。現回顧性分析解放軍第九六〇醫院泰安院區神經內科收治的1例嗜酸性粒細胞增多綜合癥引起腦栓塞的患者臨床資料，并進行復習文獻，旨在提高對該病認識，為后續及時的診斷及治療提供參考，現報道如下。

1 臨床資料

患者男性，71歲，因“右側肢體活動不靈2 天，加重3 小時”于2016 年10 月6 日入院。入院查體：意識清，精神差，言語清晰；雙側瞳孔等大等圓，對光反應靈敏；右上肢近端肌力2 級，遠端肌力4 級，左側肢體肌力5 級，肌張力正常；雙側巴氏征、查多克征陰性。既往無高血壓病、糖尿病、冠心病等病史，無疫區居住史。入院后檢查血常規結果顯示：白細胞（WBC）15.56×109/L，血小板（PLT）79×109/L、嗜酸性粒細胞計數（EOS）8.22×109/L、嗜酸性粒細胞百分比（EOS%）52.8%、C 反應蛋白（CRP）42.4 mg/L、血沉（ESR）12 mm/h、中性粒細胞百分比（NEU%）29.7%、淋巴細胞百分比（LYN%）15.4%。10 月8 日復查血常規：WBC 14.11×109/L，PLT 62×109/L、嗜酸性粒細胞計數5.8×109/L、嗜酸性粒細胞百分比41.1%；細胞形態未見異常；凝血：纖維蛋白原4.1 g/L、凝血酶時間22 s（14～20 s）；同型半胱氨酸45 μmol/L、C 反應蛋白42.2 mg/L，肝功、腎功、血糖正常；血脂：甘油三酯1.77 mmol/L、脂蛋白5532 mg/L；心肌肌鈣蛋白0.49 ng/ml（0～0.03 ng/ml）。甲功五項：甲狀腺素160.27 nmol/L；腫瘤標志物：神經元特異化烯醇化酶測定18.64 ng/ml（0～16.3 ng/ml）。鐵蛋白795.60 ng/ml（30～400 ng/ml）。10 月8 日復查心肌肌鈣蛋白0.66 ng/ml。抗O、類風濕、抗心磷脂抗體、降鈣素原、抗中性粒細胞胞漿抗體、心肌酶、病毒標志物、梅毒、HIV、抗核抗體、大小便常規、凝血七項大致正常。腦MRI：雙側額頂枕葉皮層下白質區、側腦室旁白質區、胼胝體壓部、雙側小腦半球多發腦梗塞（急性期），見圖1、圖2。骨髓穿刺：嗜酸性粒細胞增多癥，流式細胞免疫熒光分析：未檢測到明顯急性白血病、NHL 和高危MDS 相關免疫表型異常證據，可見約33.1%嗜酸性粒細胞。熒光原位雜交術CytocellPDGFRβ 陰性，CytocellPDGFR1 陰性，FIPILI/CHIC2/PDGFRa 陰性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量檢測陰性。經顱多普勒：雙側頸內動脈、中動脈低流速，右側椎動脈低流速。肺CT 示：雙肺上葉陳舊性肺結核可能，右肺門淋巴結鈣化，雙側胸腔及心包腔少量積液。心電圖是竇性心律，ST-T 改變；心臟彩超：靜息狀態下，左室充盈異常。雙側頸部動脈彩超：雙側頸動脈硬化、左側斑塊形成。腹部彩超：肝囊腫、慢性膽囊炎、雙腎囊腫。10 月18 日行胃鏡檢查提示：慢性非萎縮性胃炎。腸鏡：結腸多發息肉行高頻電切及氬氣刀治療術。給予阿司匹林腸溶片、阿托伐他汀鈣片、依達拉奉注射液、強的松降低嗜酸性粒細胞等治療。10 月19 日復查腦MRI 顯示：病灶較前明顯好轉。10 月20 日出院時嗜酸性粒細胞及血小板恢復正常。

圖1 患者入院當天腦MR DWI

圖2 患者出院前1 天（10 月19 日）腦MR DWI

2 討論

嗜酸性粒細胞增多綜合癥按其增多的程度可分為輕度AEC＜1.5×109/L、中度AEC（1.5～5.0）×109/L和重度AEC＞5.0×109/L，其發病率為0.5/10 萬～1/10萬[3]，好發年齡在20～50歲，男女患病比例為10∶1[4]。美國2001-2005 年嗜酸性粒細胞增多綜合癥發病率隨年齡增長而升高，峰值年齡段為65～74歲[5]。該病可有多種表現形式，隱匿起病，容易漏診，既往報道，50～71歲也可出現此病，當高齡患者出現多發性腦梗死或者腦栓塞，尤其是無高血壓、糖尿病及房顫等危險因素時，應警惕該病的可能。

本例患者為老年男性，突發右側肢體活動不靈，診斷：腦栓塞。入院后2 次血常規檢查嗜酸性粒細胞高于5×109/L，腦MRI 顯示雙側半卵圓中心、小腦急性多發性腦梗死，骨穿嗜酸性粒細胞增多，熒光原位雜交術CytocellPDGFRβ、CytocellPDGFR1，FIPILI/CHIC2/PDGFRa 均為陰性。BCR-ABL（p210、p190）融合基因定量檢測陰性，因此診斷：嗜酸性粒細胞增多綜合癥。結合腫瘤標志物、凝血檢驗、風濕、抗核抗體、血管炎指標等大致正常，心電圖無房顫、各項檢查未發現腫瘤，分析嗜酸性粒細胞增多綜合癥是此患者腦栓塞的病因。

本病例中梗死病灶為分水嶺梗死，且超過分水嶺的范圍，與既往研究報道梗死部位相一致，嗜酸性粒細胞增多綜合癥引發腦梗死的機制包括以下幾個方面：①嗜酸性粒細胞局部聚集浸潤，產生如主要的堿性蛋白，嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細胞過氧化物酶、嗜酸性粒細胞源性神經毒素等大量毒性介質，可損傷血管內皮細胞，引起血管炎；而釋放的血小板活化因子和細胞因子可以改變血小板功能，刺激活化XII 因子，激活血小板，減少抗凝作用，其中釋放的白細胞介素（IL-5）可以反過來促進嗜酸性粒細胞的成熟和激活[6-8]，上述均可引起局部血栓形成；②嗜酸性粒細胞增多綜合癥引發的腦梗死多數為分水嶺梗死，超過分水嶺范圍，考慮與灌注不足有關[9]。張晶清等[10]報道的1例嗜酸性粒細胞增多綜合癥導致腦梗死的病例中，梗死病灶的CT 灌注成像明顯低于對側正常部位，考慮與局部微血栓形成及血管痙攣有關；③心臟受累可以出現心內膜血栓和瓣膜血栓，出現栓塞事件[11，12]；簡娟等[13]報道了1例患者出現心肌梗死，在心臟MRI檢查中發現微血管閉塞，心肌壞死。本例患者肌鈣蛋白明顯升高，心肌酶大致正常，出現心臟受累，心臟彩超未發現血栓形成，考慮可能與一般心臟彩超不能顯示微血栓，需行心臟MRI 檢查有關；既往文獻報道的其他病例均未發現微血栓的直接證據，此類患者可進一步行心臟MRI 檢查明確。

嗜酸性粒細胞增多綜合癥可以侵犯如皮膚、肺、胃腸道、神經系統、心臟等多個臟器及系統，也有報道顯示患者可伴皮疹[14]、腹膜炎[15]、腹水[16]，也可單獨出現各個臟器的相關疾病。不同患者和疾病狀態下嗜酸性粒細胞群之間的差異，生物個體內嗜酸性粒細胞的表型也出現多樣性，進一步加強基礎研究，有助于更好的指導臨床診療。

目前，嗜酸性粒細胞增多綜合癥的治療方案明確，糖皮質激素為一線首選藥物，嗜酸性粒細胞增多綜合癥致腦梗死病例，合并應用抗血小板聚集、抗凝治療，此患者應用潑尼松片及腦梗死相應治療，出院時嗜酸性粒細胞降至正常，肢體活動恢復正常，隨訪1 年無復發，激素逐漸減量至停用。既往報道中有3例嗜酸性粒細胞增多綜合癥疾病患者未正規治療，反復腦梗死，其中1例住院治療嗜酸性粒細胞增多綜合癥期間出現丘腦、枕葉新發腦梗死。因此，應及時診斷、規范治療、定期隨診，以減少腦卒中發生。FIP1L1-PDGFRa 基因陽性者，應用酪氨酸蛋白激酶抑制劑伊馬替尼為治療的一線藥物[17]。O'Sullivan JA等[18]研究顯示，IL-5 會促進嗜酸性粒細胞的生成和成熟，IL-5 抗體可治療此病，但其療效仍需進一步研究。

約有半數嗜酸性粒細胞患者出現神經系統表現[19]，除表現為腦卒中外，還可以出現周圍神經病變、腦病、癡呆、腦膜炎、血管炎等[20]，嚴重影響了患者的生活。因此，在遇到不明原因的腦梗死時，需警惕此病的可能，及時發現，準確診治，減少嚴重并發癥。