貝利木單抗治療系統性紅斑狼瘡的有效性和安全性的系統評價

王 娟，汪 奎，牛彩琴

（1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.川北醫學院附屬醫院中醫科，四川 南充 637000）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種系統性自身免疫病，其主要臨床特點為全身多系統多臟器受累、體內存在大量自身抗體、以及反復的復發與緩解。若不及時治療，會不可逆的損傷受累臟器，甚至導致患者死亡[1]。SLE 現有的標準治療多為激素和免疫抑制劑，然而臨床上存在經常規治療效果不佳或復發、患者不耐受的情況。對于這類難治性或復發性SLE 患者的治療，生物制劑能較為顯著地提高其完全或部分緩解率，降低疾病活動度、疾病復發率以及減少激素用量。貝利木單抗（belimumab）是人源IgG1λ 單克隆抗體，能特異性地針對可溶性人B 淋巴細胞刺激因子[2]。目前國際上已有相關臨床研究表明，貝利木單抗能安全有效治療SLE。然而，SLE 患者使用貝利木單抗的有效性和安全性還需臨床上進一步驗證。故本研究對現有的研究證據進行Meta分析，系統評價其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 計算機檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普（VIP）、萬方（WANFANG DATA）數據庫，檢索策略為主題詞和自由詞相結合，英文檢索詞包括“belimumab”“Lympho Stat-B”“Lupus Erythematosus,Systemic”；中文檢索詞包括“貝利木單抗”“系統性紅斑狼瘡”。檢索時間為數據庫建立至2020 年5 月，并根據檢索結果進一步篩選符合標準的研究。

1.2 納入和排除標準 納入標準：①研究類型：國內外公開發表的隨機對照試驗；②研究對象：根據1997 年美國風濕病學會ACR 制定的SLE分類標準確診的SLE 患者，無論年齡及性別；③結局終點：SRI、嚴重復燃、不良事件、嚴重不良事件；④研究語言：以中文或者英文發表。排除標準：①綜述、Meta分析、個案報道、會議論文、學位論文、重復發表等；②動物研究；③SLE 患者＜5例的研究；④所需分析數據不全或無法準確獲取的研究。

1.3 數據提取及質量評估 由2 名研究者獨立提取納入研究的數據資料并交叉核對，如出現分歧，則咨詢第3 名研究者協助判斷。資料提取的內容主要包括：①納入研究的基本信息：作者、發表時間；②患者的基本情況：性別、年齡、病程；③具體的干預措施；④終點結局指標數據。采用Cochane 系統評價員手冊5.3 對納入的隨機對照試驗進行質量評估。

1.4 統計學分析 應用Revman5.3 軟件，首先進行異質性檢驗，若異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），采用固定效應模型，若異質性較大（I2＞50%，P＜0.1），則采用隨機效應模型。連續變量采用標準化均數差（SMD）及其95%置信區間（CI）作為分析統計量，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢得到中文和英文文獻共266篇，通過瀏覽標題、摘要，必要時閱讀全文，最終納入6 項研究，共4786例患者，檢索流程見圖1。

圖1 檢索流程圖

2.2 文獻基本情況及偏倚評價 6 項研究均為多中心、隨機、對照、雙盲試驗，根據Cochane 系統評價員手冊5.3 評價提示A 級1 篇，B 級5 篇，見圖2。納入文獻的基本情況見表1。

圖2 偏倚風險評價

表1 納入文獻基本情況

2.3 兩組SRI 比較 納入研究中有5 項研究提及該指標，共計4322例患者。進行異質性檢驗，I2=0，P=0.67，采用固定效應模型分析，試驗組SRI 優于對照組，差異有統計學意義（OR=0.63，95%CI：0.55～0.72，P＜0.00001），見圖3。

圖3 兩組SRI 比較

2.4 兩組嚴重復燃發生率比較 有5 項研究提及該指標，共計3102例患者。進行異質性檢驗，I2=3%，P=0.39，采用固定效應模型分析，試驗組嚴重復燃發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.67，95%CI：0.57～0.78，P＜0.00001），見圖4。

圖4 兩組嚴重復燃發生率比較

2.5 兩組不良事件發生率比較 共3 項研究提及該指標，共計1990例患者。進行異質性檢驗，I2=0，P=0.45，采用固定效應模型分析，兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義（RR=0.98，95%CI：0.94～1.02，P=0.28），見圖5。

圖5 兩組不良事件發生率比較

2.6 兩組嚴重不良事件發生率比較 共3 項研究提及該指標，共計1990例患者。進行異質性檢驗，I2=0，P=0.76，采用固定效應模型分析，試驗組嚴重不良事件發生率低于對照組，差異有統計學意義（RR=0.71，95%CI：0.57～0.89，P=0.003），見圖6。

圖6 兩組嚴重不良事件發生率比較

3 討論

SLE 是一種常見的系統性自身免疫疾病，其診斷和治療都較為復雜，目前的治療方案是以激素、抗瘧藥、免疫抑制劑為主的標準治療。SLE 的短期治療目標是控制疾病活動度、改善其臨床癥狀，得到臨床緩解或僅表現為最低疾病活動度；長期治療目標是預防和減少復發，減少藥物的不良反應，預防和控制SLE 導致的器官損傷，實現病情長期持續緩解，從而降低病死率，提高患者的生活質量。然而，在臨床上仍有很多患者對標準治療反應不佳，此類患者多為難治性SLE 患者。此外，部分患者因無法耐受激素和免疫抑制劑的不良反應而停藥，這也成為無法實現臨床緩解的重要因素之一[9]。復發是SLE 長期治療的主要臨床特征。有研究顯示[10]，SLE 患者4 年內總復發風險高達60%。而復發往往會造成器官的不可逆損傷，對患者的預后產生嚴重影響。因此，預防和減少復發也是SLE 治療中急需解決的難題之一。

對于難治性、復發性SLE 和不耐受標準治療的患者，貝利木單抗為其提供了一個新的選擇，與直接靶向CD20 消滅大部分B 細胞的利妥昔單克隆抗體相比，貝利木單克隆抗體通過阻斷B 淋巴細胞刺激因子，間接清除B 細胞，治療更具有選擇性[11]。

本研究采用SRI 作為主要結局指標評價療效，采用嚴重復燃、不良事件、嚴重不良事件評價安全性。SRI 是一個復合的反應指標，可以較好的反映SLE 的臨床緩解、實驗室檢查改善的程度[9]。研究結果顯示，貝利木治療SLE 安全有效，試驗組SRI 應答率優于對照組，但是在納入的研究中，試驗組達到這個主要終點的患者仍然只有50%左右，總體比例不高。在各項納入試驗中安全性均較好，不良事件和嚴重不良事件在各組間類似，其中最常見的不良反應是感染、頭痛和惡心。造成SLE 患者感染的因素有很多，包括不恰當的激素、免疫抑制劑的使用、受累器官過多等。貝利木單抗可抑制B 細胞活化，減少B 細胞數量，導致患者免疫力下降，增加感染風險，故在使用時應注意感染的預防和識別。在長期隨訪中，試驗組的嚴重復發率低于對照組。有研究顯示，長期使用貝利木單克隆抗體安全有效，患者的復發率降低，并且不良事件無明顯增加，這表明貝利木單抗可能可以作為控制SLE 復發的基礎用藥而長期使用，但其價格高昂或成為限制SLE 患者長期使用的重要原因。

雖然相關的基礎研究表明貝利木單抗治療SLE安全有效，且大部分臨床研究和Meta分析都支持這一結論。但是在臨床上，SLE 患者之間的臨床癥狀和疾病活動度往往存在較大差異，因此根據患者的具體情況制定個體化治療是SLE 的治療原則之一。而目前暫無關于貝利木單抗個體化治療方案的研究，本研究納入的試驗僅有貝利木單抗1、4、10 mg/kg及200 mg 的劑量方案。此外，貝利木單抗治療狼瘡性腎炎、神經精神性狼瘡、出現血小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血等血液系統受累SLE 患者的療效仍然未知。

本研究具有一定的局限性：①僅納入6 篇研究，無法進行偏倚評價；②本研究納入研究的文獻均為已發表的英文文獻，缺乏未發表的研究或正在進行的試驗，因此可能產生發表偏倚；③本次研究針對所獲得的數據僅采取SRI 一個指標作為療效終點指標評價，可能存在其他偏倚。

綜上所述，未來仍需進一步研究SLE 的發病機理，不斷探尋和優化貝利木單抗的治療方案，尋找適合貝利木單抗治療的SLE 患者人群，為SLE 早期、個體化、精準治療提供更多的理論依據