監測研究疫苗在真實世界的保護效果

文/安志杰

新冠肺炎疫情暴發后，幾乎全球所有疫苗研發機構都迅速動員大量的資源力量投入新冠肺炎疫苗的研發。目前，全球新冠肺炎疫苗候選疫苗品種達315個。據世界衛生組織最新統計，進入臨床研究階段的品種有210個，進入臨床試驗三期的品種至少有30個，這意味著未來將有更多品種的疫苗可供使用，其中我國的兩種滅活疫苗已經納入了世界衛生組織緊急使用清單，并作為全球公共產品通過直接出口或“新冠肺炎疫苗實施計劃”（COVAX）在全球范圍廣泛地使用。

四種疫苗正廣泛使用 更多疫苗在研發中

目前，國內已有四種國產新冠肺炎疫苗正在被廣泛使用，其中三種全病毒滅活疫苗，分別是由北京生物制品研究所、武漢生物制品研究所及北京科興中維生產，免疫程序均為兩針，它們在2020年年底和今年年初的時候已經通過附條件上市審批。同時還有一款腺病毒載體疫苗也已經附條件上市。這四款疫苗已經獲得了相對完整的疫苗安全性、免疫原性和保護效力等相關信息和數據。此外，國內還有三款疫苗仍在三期臨床試驗過程中，已獲批緊急使用，其中包括一種重組蛋白疫苗和兩款滅活疫苗。另外，附條件上市的三種滅活疫苗已經將接種人群擴大到18周歲以下（3—17周歲）進行緊急使用。

我國的疫苗研發覆蓋多種不同的技術路線，已經附條件批準的四種疫苗在國外開展的三期臨床研究中，得到了很好的保護效力數據；后續還有其他技術路線的疫苗正處于臨床研究階段，近期陸續得到了三期臨床研究結果，例如智飛龍科馬公司、三葉草生物制藥有限公司生產研發的重組亞單位疫苗產品。疫苗研發過程中不同階段的臨床試驗，為疫苗對疾病保護情況提供堅實的證據基礎，也是疫苗能夠附條件上市審批的基礎。

要持續評估監測疫苗的真實效果

疫苗的臨床試驗為疫苗的安全性、有效性提供了一個直接的證據。然而，疫苗在臨床研究階段所獲得的數據和其在真實世界使用的數據情形有所不同。疫苗真正在大范圍人群中使用時，各個國家所面臨的疫情形勢、疾病流行的特點、人口學特征、防控策略等都不盡相同，這將導致疫苗在不同的人群中使用時可能有不同的結果表現。另外，臨床研究階段的入組標準非常嚴格，一般篩選健康人群納入研究；而一些特殊人群如孕婦、老年人往往不會被納入臨床研究范圍，我們需要通過疫苗上市后的大規模人群使用，來進一步研究它的效果。此外，在早期疫苗研究時病毒尚未發生變異，雖然有了很好的臨床試驗數據，但早期的研究很難獲得現有疫苗對變異病毒的有效結果。所以，我們對于疫苗在真實世界使用的實際情況還有很多知識上的缺口。

在真實世界，每個國家會基于不同的疫情形勢制定防控策略和政策。我國對于本地疫情傳播采取“零容忍”的態度，發現一起撲滅一起，幾乎很少有疫情持續傳播一個月以上。雖然全球疫情流行形勢非常嚴重，但國內生活已經基本恢復正常，這離不開我們高強度的外防輸入、內防反彈的防控策略。這種情況下，國內和國外的疫情流行形勢有所不同，面臨的風險也不同——國內大部分人群沒有真正感染的風險。這便使我國疫苗政策制定有了很多靈活性。我國新冠肺炎疫苗接種的政策依據我國的疫情特點而制定，因此和絕大多數國家不太一樣。我國首先以感染風險高的人群為第一優先人群（如一線工作者，保障社會運轉的一些職業人群）；隨后是18—59歲人群——也就是主要的勞動力人口；現在已經開始全面為老年人和18歲以下的青少年兒童逐步進行接種，目前在中學生人群中已經有比較高的接種率。

最新的數據顯示，國內已接種了20億劑次新冠肺炎疫苗，覆蓋了至少11億人口，有10億人完成了全程接種，人群覆蓋率達到78%（其中大部分使用滅活疫苗）。從全球的角度來看，我國目前全人群疫苗接種率位于前列。然而全球的疫苗使用并不平衡，在非洲、亞洲甚至南美的一些國家，疫苗整體的接種率水平還有很大的缺口，這凸顯了疫苗在生產、研發到供應使用中全球合作的重要性。

安志杰，中國疾病預防控制中心免疫規劃中心副主任

各個國家的疫苗相關政策隨著實際使用情況不斷進行調整，而調整需要一些關鍵證據，包括疫苗保護效果、持久性、安全性以及在一些特殊人群中使用的關鍵證據，這要在使用疫苗過程當中不斷地評估監測。

我國實際上一直在對疫苗的使用情況進行持續跟蹤：包括接種過程中實施組織服務的能力、疫苗的分配以及整個疫苗接種記錄的管理等等。我國已經建立了高質量的不良反應監測系統，且通過了世界衛生組織評估認證。現在國內已接種了20億劑次的新冠肺炎疫苗，尚未發現真正嚴重的安全性問題，這使我們對國產疫苗的安全性更加有信心。

此外，監測疫苗接種之后的免疫持久性、保護效果等也在持續開展。國內在不同地區還不時發生輸入性病例，如廣東、云南等本地有限傳播的疫情，對接種疫苗后的病例進行持續跟蹤和研究，來了解疫苗在真實世界的保護效果。疫苗保護效果的真實世界數據，不僅對國內持續更新免疫政策、策略非常關鍵，也是附條件審批產品獲得完全的上市審批所需要的核心關鍵證據，同時也是向世界衛生組織提供我國疫苗可在國際上被廣泛使用的更多證據。特別是習近平主席宣布至2021年年底將努力向全球提供20億劑疫苗，讓中國疫苗成為全球公共產品，這也凸顯出我國疫苗在全球使用中有更多研究數據的重要性。

期待更多對國產疫苗的研究

我們希望有更多中國疫苗的研究數據出現，但事實上存在很多挑戰，特別是在國內開展相關研究。比如由于國內疫情被迅速阻斷，沒有大規模持續性的傳播發生，在疫情防控取得巨大成績的同時，也使我們缺少在國內開展疫苗效果評估的現場；另外，一些病毒變異株僅在國外流行，也使得我們沒有條件去評估這些變異株的疫苗保護效果。此外，我國已經實現了高水平的人群接種率，使得對照組很難找到（沒有接種的人更少了），也令疫苗保護效果難以評估。即便如此，國內衛生部門在廣東、江蘇開展了一些研究，可以看到我國疫苗對德爾塔毒株的保護效果與三期臨床試驗的保護效力數據一致，特別是對重癥新冠肺炎的保護起到非常關鍵的作用。

目前，世界衛生組織收集的全球范圍內新冠肺炎疫苗上市后的觀察性研究已經有400余個（包括已正式發表或預印本發布），而涉及國產疫苗的只有24個。當然，我們也欣喜地看到國際上有很多研究者在使用我國疫苗的國家中開展了相關研究，但整體數量還是非常有限的。因此國產疫苗需要在海外開展更多研究，以為國內疫苗政策制定和國際上廣泛使用提供支持。

在此情況下，中國疾病預防控制中心制訂計劃，旨在支持在國際上廣泛使用我國疫苗的其他國家開展真實世界的研究，以彌補國產疫苗真實世界數據上的缺口，并進一步豐富新冠肺炎的防控策略所需要的證據。該計劃希望在真實世界獲得四個方面證據：疫苗保護效果的研究，包括針對一般人群、老年人、青少年，甚至包括有基礎性疾病人群的保護效果、針對變異株的保護效果研究；疫苗接種后保護持久性以及加強免疫方面的研究；了解疫苗對疫情真正的影響，特別是了解國產疫苗對于感染和傳播的作用；繼續開展疫苗安全性評估。

值得一提的是，國產新冠肺炎疫苗均在海外開展了臨床三期試驗，體現出新冠肺炎疫苗的上市使用是國際合作的重要成果，更凸顯了疫苗上市后研究中國際合作的重要性。