氯氮平聯合阿立哌唑治療難治性精神分裂癥的療效和安全性觀察

張琎，高崇昕，柳迎新

（錦州市康寧醫院軀體疾病科，遼寧 錦州 121000）

精神分裂癥是常見的慢性精神障礙疾病，發病后會影響患者的認知能力、注意力、記憶力及心理品質等，嚴重影響患者社會功能和生活能力[1]。難治性精神分裂癥（treatment-resistant schizophrenia，TRS）即指經明確診斷，既往曾接受不同類型的抗精神病藥物治療，經足量、足療程、不同給藥途徑治療8周及以上，但仍未取得滿意效果[2]。氯氮平是目前TRS治療的有效藥物之一，但較大劑量會引發活力缺乏、嗜睡、藥源性肥胖等不良反應，已引起臨床醫者和患者的重視[3]。阿立哌唑屬于非典型抗精神病藥物的一種，為喹啉類衍生物，對于精神分裂癥患者的認知功能、陰性癥狀及陽性癥狀均有較好的改善效果，且幾乎無體質量增加及心臟損害等風險[4]。鑒于此，本研究予以TRS患者氯氮平聯合阿立哌唑治療，旨在探討聯合用藥的效果與安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年10月至2019年10月本院收治的102例TRS患者，按隨機數表法分為兩組，每組51例。觀察組男27例，女24例；年齡26～55歲，平均（43.52±7.96）歲；病程6～23年，平均（15.36±6.54）年。對照組男30例，女21例；年齡22～58歲，平均（45.28±6.49）歲；病程5～23年，平均（15.42±6.35）年。兩組患者臨床資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究獲得本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①符合《ICD-10精神和行為障礙分類》中精神分裂癥相關診斷，患者家屬均簽署知情同意書；②曾應用≥3種（其中兩種以上藥物為不同化學結構）抗精神藥物治療8周以上，但效果不佳；③病程≥5年，社會功能差，入組時陽性癥狀與陰性癥狀量表（PANSS）評分≥80分。排除標準：①腦器質性病變、智能障礙；②精神活性物質及酒精濫用；③對本研究涉及藥物過敏，或正使用長效劑型抗精神病藥物；④哺乳或妊娠期女性。

1.3 方法 入組患者的血糖、尿常規、血常規、肝功、心電圖均正常，均為主要或單用氯氮平治療，并于入組后停藥情緒穩定劑等所有可能影響氯氮平濃度的藥物。對照組單一使用氯氮平（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32022962），每次25 mg，每天2次，2周內增加至治療劑量，并視病情調整至每天300～600 mg。觀察組氯氮平初始劑量與加藥方法與對照組相同，每天200～550 mg；阿立哌唑（博思清，成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字H20041501），每天10 mg，2周后增加10 mg，最大劑量為每天30 mg。主治醫師評估患者病情后明確具體維持劑量，治療過程中，如出現煩躁、失眠等表現，可給予小劑量苯二氮卓類或抗膽堿能藥物。

1.4 觀察指標 治療前和治療4、8、12周后采用PANSS量表評估兩組精神分裂癥癥狀嚴重程度。①PANSS：量表由陽性、陰性及一般精神病理量表共3個分量表組成，采用1～7分七級評分法，得分越高表示患者癥狀越嚴重。②臨床療效：以PANSS減分率≥75%為痊愈；50%≤減分率＜75%為好轉；25%≤減分率＜50%為有效；＜25%為無效。總有效率=痊愈率+顯效率+有效率。③安全性：記錄兩組體質量增加、高血壓、嗜睡及心電圖異常等并發癥發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據處理，計數資料以[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；等級資料采用Z檢驗；符合正態分布計量資料以“x±s”表示，組間比較行t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組PANSS評分比較 治療前及治療4、8周后，兩組PANSS評分比較差異無統計學意義；治療12周后，觀察組PANSS評分低于對照組，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組PANSS評分比較（x±s，分）Table 1 Comparison of PANSS scores between the two groups(x±s,scores)

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.3 兩組并發癥比較 治療過程中，同一例患者可出現多種并發癥。觀察組體質量增加、嗜睡、粒細胞減少、便秘、流涎發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組高血壓、心電圖異常、靜坐不能發生率比較差異無統計學意義，見表3。

表3 兩組并發癥發生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of the incidence of complications between the two groups[n(%)]

3 討論

精神分裂癥患者中樞系統存在不同形式的兩個多巴胺系統紊亂，一方面中腦皮質通路D1受體功能下降，影響前額皮質背側功能，引發陰性癥狀（社會回避、語言貧乏及動力缺乏）；另一方面中腦-邊緣通路D2受體功能亢進，使病理性注意增強和陽性癥狀（幻覺與妄想）發生。TRS患者在經長期抗精神病藥物治療后，常會遺留陰性癥狀，造成其認知功能下降，給回歸社會帶來困難[5]。有效改善認知功能障礙，同時盡可能減少藥物治療帶來的不良反應，是目前TRS臨床治療的重點。

氯氮平有復雜的多受體作用機制，有研究[6]顯示，氯氮平可發揮確切的擬膽堿效應，可提高乙酰膽堿（Ach）的濃度，建立新的多巴胺/Ach平衡，但抑制膽堿酯酶活力將使膽堿能神經相對興奮，從而導致流涎、便秘、心動過速等不良反應的發生。阿立哌唑屬喹啉類衍生物，可拮抗5-羥色胺（5-HT）受體、部分激動多巴胺D2受體，其在較高多巴胺水平的環境中表現為拮抗多巴胺能傳遞，而在缺乏多巴胺的環境中則主要表現為激動活性，此種穩定多巴胺的性質對TRS的治療具有重要價值，為減輕多巴胺阻斷而發生的不良反應提供可能[7]。本研究結果顯示，觀察組治療12周后的PANSS評分低于對照組（P＜0.05），治療總有效率高于對照組，觀察組體質量增加、嗜睡、粒細胞減少、便秘、流涎發生率均低于對照組，表明聯合用藥可進一步改善患者的認知功能與陰性癥狀，減輕不良反應，分析其原因可能為：①5-HT功能亢進與陰性癥狀有關，氯氮平、阿立哌唑均為多巴胺、5-HT受體拮抗劑，前者為二苯氧氮雜類，后者為喹啉類衍生物，二者可發揮協同作用，從而增強療效；②聯合用藥可降低氯氮平的使用劑量，減小對相關受體的占有率，從而減少高劑量氯氮平可能引發的體質量增加、嗜睡、粒細胞減少等不良反應[8-9]；③聯合用藥過程中，阿立哌唑所可能引發的靜坐不能、頭痛、煩躁等癥狀明顯少于單一用藥，可能與二者治療TRS所產生的不良反應相互抵消有關，與楊選平[10]研究結果相似。此外，較少的不良反應可保障患者的良好服藥依從性，從而促進其社會功能的更好恢復，幫助其早日回歸社會。

綜上所述，氯氮平聯合阿立哌唑可有效改善TRS患者的PANSS評分，臨床療效確切，且相對小劑量的氯氮平聯合不同作用機制的阿立哌唑可增加治療效果，同時減少不良反應發生率，具有較高的安全性，值得臨床推廣應用。