急性缺血性腦卒中患者血漿ADAMTS-7水平變化及其與預后的關系

李盡義， 李春雷， 賈永林， 賈東佩

（1.南陽市中心醫院神經內科，河南 南陽 473000；2.開封市中心醫院神經內科，河南 開封 475000）

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是一種發病率、致殘率及死亡率均較高的腦血管疾病，且極易復發[1]。近年來，隨著我國人口老齡化進程加快，AIS發病率持續升高，且有年輕化的趨勢[2]。及時探討影響AIS預后的危險因素和預后評估模型，對于防止復發、減輕患者家庭及社會負擔均有重大意義。動脈粥樣硬化是AIS發病的基礎。血管重塑是動脈粥樣硬化及血管再狹窄中極為重要的病理生理過程[3]。有研究結果顯示，Ⅰ型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶-7（a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motif-7，ADAMTS-7）在血管重塑過程中發揮著重要作用[4]。血漿ADAMTS-7水平與冠心病患者冠狀動脈病變程度及慢性收縮性心力衰竭患者預后密切相關[5-6]。但關于ADAMTS-7在AIS患者血漿中的表達及其與預后的關系仍未知。因此，本研究擬探討ADAMTS-7在AIS患者預后評估中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

采取前瞻性研究方式，選取2018年2月—2019年5月南陽市中心醫院就診的122例AIS患者。根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]中關于AIS的診斷標準進行診斷和治療。納入標準：（1）經電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查排除腦出血疾病；（2）首次發病；（3）臨床資料完整；（4）自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）合并認知功能障礙；（2）有精神疾病史；（3）肝、腎或凝血功能異常等；（4）合并惡性腫瘤；（5）在院接受救治期間死亡；（6）隨訪失聯。122例AIS患者中1例有精神疾病史、2例在救治期間死亡、18例隨訪時失聯，實際納入101例AIS患者，其中男69例、女32例，年齡29～76歲。本研究經南陽市中心醫院醫學倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

收集所有患者的一般資料[年齡、性別、體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、高血壓史（既往有高血壓病史、服用降血壓藥物、2次及以上測量的收縮壓>18.62 kPa或舒張壓>11.97 kPa）、冠心病史、血壓]、實驗室檢查結果[空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）]、美國國立衛生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分及發病-治療時間（從出現癥狀到入院接受治療的時間）。

用乙二胺四乙酸抗凝管分別采集AIS患者治療前、治療第2天、治療第4天及治療第8天的清晨空腹靜脈血，1 096×g離心15 min，分離血清，置于-20 ℃冰箱中保存待檢。采用酶聯免疫吸附法檢測血漿ADAMTS-7水平，試劑盒（批號：HA027）購自上海歌凡生物科技有限公司（最低檢測限<1.0 ng/mL，線性范圍為3.12～200.00 ng/mL，批間和批內變異系數均<15%，標準曲線r≥0.990 0）。檢測儀器為MR-96A型酶標儀（深圳邁瑞公司）。

1.3 預后隨訪及評價

所有AIS患者均于出院1周后開始隨訪，每月隨訪1次，了解預后情況，隨訪開始時間為2018年5月26日，截止時間為2019年8月29日。根據AIS患者治療14 d后NIHSS評分及治療90 d后改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分進行預后評價。若AIS患者治療14 d后NIHSS評分降低，且mRS評分≤2分，則視為預后良好；反之，則視為預后不良[8]。

1.4 統計學方法

采用SPSS 23.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料采用±s表示，2個組之間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用重復測量方差分析。計數資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價血漿ADAMTS-7水平判斷AIS患者預后的效能。采用Logistic回歸分析評估影響AIS預后的因素。用ROC曲線、校正曲線和決策樹評價預后評估模型的臨床價值。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后良好組與預后不良組一般資料比較

預后良好組與預后不良組之間年齡、FPG、TC、NIHSS評分及發病-治療時間差異均有統計學意義（P<0.05），性別、BMI、吸煙史、高血壓史、冠心病史、收縮壓、舒張壓、TG、LDL-C及HDL-C 2個組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 預后良好組與預后不良組一般資料比較

2.2 預后良好組與預后不良組血漿ADAMTS-7水平的動態變化

預后良好組與預后不良組之間治療前及治療后各時間點血漿ADAMTS-7水平差異均有統計學意義（F=22.355，P<0.001），預后不良組治療第4天、治療第8天的血漿ADAMTS-7水平均高于預后良好組同時間點（t=2.580，P=0.011；t=7.229，P<0.001）。預后良好組及預后不良組治療前、治療第2天、治療第4天和治療第8天血漿ADAMTS-7水平差異均有統計學意義（F=244.059，P<0.001），2個組的血漿ADAMTS-7水平均隨治療時間的延長呈降低趨勢，預后和治療時間之間存在交互效應（F=8.732，P<0.001）。隨治療時間的延長，2個組血漿ADAMTS-7水平降低程度不同，預后不良組血漿ADAMTS-7水平降低程度低于預后良好組（P<0.05）。見表2。

表2 預后良好組與預后不良組血漿ADAMTS-7水平動態變化 ±s

表2 預后良好組與預后不良組血漿ADAMTS-7水平動態變化 ±s

注：與預后良好組比較，*P<0.05；與同組治療前比較，#P<0.001；與同組治療第2天比較，△P<0.001；與同組治療第4天比較，□P<0.001。

images/BZ_49_259_701_2220_762.pngADAMTS-7/（ng/mL）較治療第2天降低幅度/%預后不良組 28 93.14±9.88 79.93±8.54# 13.85±7.93 71.59±8.73*#△ 22.62±10.26 10.23±7.81預后良好組 73 88.57±10.83 77.66±9.74# 11.82±9.66 65.95±10.21#△ 24.51±14.48 13.97±15.83組別 例數ADAMTS-7/（ng/mL）較治療前降低幅度/%ADAMTS-7/（ng/mL）較治療前降低幅度/%images/BZ_49_259_1000_2220_1128.png預后不良組 63.83±8.78*#△□ 30.96±10.48* 19.77±10.06* 10.20±11.96*預后良好組 48.59±9.44#△□ 43.99±12.66 35.93±14.84 24.66±15.16

2.3 血漿ADAMTS-7評價AIS患者預后的效能

ROC曲線分析結果顯示，治療第8天的血漿ADAMTS-7水平判斷AIS患者預后的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.864，高于治療前（0.636）、治療第2天（0.572）及治療第4天（0.660）（Z值分別為3.494、4.458、3.342，P<0.001）。見表3、圖1。

表3 血漿ADAMTS-7判斷AIS患者預后的效能

圖1 治療前及治療不同時間點血漿ADAMTS-7判斷AIS患者預后的ROC曲線

2.4 AIS患者預后影響因素分析

將單因素分析中差異有統計學意義的項目（年齡、FPG、TC、NIHSS評分、發病-治療時間及治療第8天血漿ADAMTS-7水平）納入多因素Logistic分析。結果顯示，FPG、NIHSS評分、發病-治療時間和治療第8天血漿ADAMTS-7水平是AIS患者預后的危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.801、1.707、8.531和1.172]。見表4。

表4 影響AIS患者預后的相關因素分析

2.5 AIS患者預后評估模型的建立

AIS患者預后評估模型方程為：F=-28.793+0.618×FPG+0.583×NIHSS評分+2.259×發病-治療時間+0.175×治療第8天ADAMTS-7。ROC曲線分析結果顯示，該模型評價AIS患者預后的AUC為0.963，95%可信區間為0.927～0.999，約登指數最大為0.882，最佳臨界值、敏感性和特異性分別為0.72、96.43%和91.78%。該模型的偏移校正曲線未偏離理想曲線，校準度尚可；決策樹曲線分析結果顯示該模型的凈收益較高，具有一定臨床應用價值。見圖2。

圖2 模型評價AIS患者預后的價值

3 討論

盡早判斷AIS患者預后，并及時給予針對性干預，可有效降低不良事件的發生率。目前，臨床欠缺診斷價值較高的指標用于預判AIS預后。ADAMTS-7是由1 686個氨基酸組成的蛋白質，相對分子質量約為181 000[9]。目前，已有報道顯示ADAMTS-7與動脈粥樣硬化斑塊表型[10]、血管重塑[11]和血管平滑肌鈣化[12]等有關，但鮮有關于其與AIS預后的報道。本研究分析了ADAMTS-7在AIS預后評估中的價值，以期為AIS預后評估提供參考。

既往研究結果顯示，AIS預后不良發生率為30.19%[13]，本研究結果顯示AIS預后不良發生率為27.72%，與既往研究結果接近。本研究結果還顯示，預后不良組治療第4天、治療第8天的血漿ADAMTS-7水平均高于預后良好組；此外，預后不良組和預后良好組血漿ADAMTS-7水平均隨治療時間的延長呈降低趨勢，預后不良組血漿ADAMTS-7水平降低幅度低于預后良好組。這說明血漿ADAMTS-7水平與AIS預后有關，或可作為評價AIS預后的潛在生物標志物。本研究ROC曲線分析結果顯示，治療第8天的血漿ADAMTS-7水平判斷AIS患者預后的AUC為0.864，高于治療前（0.636）、治療第2天（0.572）及治療第4天（0.660）（P<0.001）。

本研究Logistic回歸分析結果顯示，治療第8天血漿ADAMTS-7是AIS患者預后的危險因素（OR=1.172，95%可信區間為1.037～1.324），原因可能有2個：一是動脈粥樣硬化是由多種因素損傷血管內皮細胞導致的，其中血管內膜增生、重塑在動脈粥樣硬化中發揮了重要作用。有研究結果顯示，通過給予敲除ADAMTS-7基因的小鼠高膽固醇飲食，其新生內膜變薄，且動脈粥樣硬化也有一定程度的改善[14]。胞外蛋白是動脈粥樣硬化的主要成分。動脈壁受機械力損傷后，ADAMTS-7最先在血管內膜表達，誘使血管平滑肌細胞遷移至血管內膜并使其增生，分泌胞外蛋白[15]。在頸動脈損傷小鼠模型中發現，ADAMTS-7可促進軟骨寡聚基質蛋白降解，從而促進血管平滑肌內膜增生和遷移，加速血管內膜重塑，最終導致動脈粥樣硬化形成[16]。二是在動脈粥樣硬化形成過程中，存在促炎因子與抗炎因子表達失衡，如腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等。這些促炎因子及抗炎因子可促使ADAMTS-7表達升高，進而促進軟骨寡聚基質蛋白降解，加速動脈粥樣硬化形成或加重[17-19]。ADAMTS-7可能通過上述機制促進動脈粥樣硬化形成或加重，其水平與動脈粥樣硬化程度有關，因此可反映AIS患者預后。本研究結果還顯示，FPG、NIHSS評分、發病-治療時間亦是AIS患者預后的獨立危險因素，與文獻報道[20]一致；年齡和TC與AIS預后無關，與文獻報道[21-22]存在一定差異，這可能與樣本量大小有關，尚需開展大樣本量的研究予以證實。

為彌補單一指標評價AIS患者預后的不足，本研究構建了由FPG、NIHSS評分、發病-治療時間及治療第8天血漿ADAMTS-7組成的預后評估模型。經驗證，該模型判斷AIS預后的AUC為0.963，敏感性和特異性分別為96.43%和91.78%。該模型偏移校正曲線未偏離理想曲線，校準度尚可。決策樹曲線分析結果顯示，該模型有一定的臨床應用價值，可輔助臨床判斷AIS預后。但受地域及單中心等因素的影響，本研究結果可能存在一定的偏移，因此結論尚需大樣本量的研究予以驗證。

綜上所述，AIS患者治療第8天的血漿ADAMTS-7水平與預后關系密切。基于治療第8天血漿ADAMTS-7水平構建的預后評估模型對AIS預后判斷有較高的價值，有助于臨床作出更好的決策。