sST2在經皮冠狀動脈介入治療ACS患者危險分層及預后評估中的價值

杜 坤， 嚴健華， 陳 銘， 楊俊瑤， 張廣慧

（1.上海交通大學醫學院附屬新華醫院檢驗科，上海 200092；2.上海交通大學醫學院附屬新華醫院心內科，上海 200092；3.上海交通大學醫學院附屬新華醫院長興分院檢驗科，上海 201913）

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由急性心肌缺血引起的一組臨床綜合征，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩定型心絞痛（unstable angina，UA）3種類型。經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術是目前對急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）有效的治療方式之一[1]。由于ACS病因不同，臨床表現、冠狀動脈閉塞程度和缺血梗死的部位也不盡相同，因此進行及時而準確的危險分層評估對于ACS患者的治療和預后都有十分重要的意義[2]。目前，臨床上最常用的危險評分系統是全球急性冠狀動脈事件注冊（the Global Registry of Acute Cornary Events，GRACE）評分[3]，該評分系統主要是根據患者的臨床表現及冠狀動脈血管狹窄或閉塞程度來進行評分，使用較為煩瑣。目前使用的評分系統對于心臟生物標志物的納入仍較少[4]。如果納入與ACS相關的生物標志物進行綜合評估，可以在簡化評估流程的基礎上，從分子水平反映ACS的發病機制，進而更加全面、準確地反映病情和評估預后，有效提高診斷效率，指導治療[5]。可溶性生長刺激表達基因2（soluble growth stimulating express gene 2，sST2）是近年來發現的新型心血管疾病生物標志物，但國外學者對其應用于ACS預后評估的價值存在一定的爭議[6-7]。目前，關于sST2在我國ACS人群中的表達及其在疾病分層和預后評估中的價值的研究較少。因此，本研究擬通過分析ACS患者血清sST2水平及其與GRACE 評分、Gensini評分等的相關性，評價sST2用于評估ACS患者6個月內發生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）風險的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年3月—2019年7月胸痛發作12 h內至上海交通大學醫學院附屬新華醫院急診就診并確診為ACS的患者285例（ACS組），其中男182例、女103例，年齡（68.17±13.86）歲，包括UA患者84例（UA組）、NSTEMI患者86例（NSTEMI組）、STEMI患者 115例（STEMI組）。ACS參照美國心臟病協會制定的標準[8]，根據患者入院時的臨床癥狀、缺血胸痛病史、心電圖檢查及相關實驗室檢查結果確診。所有ACS患者均在發病12 h內行急診PCI，使用Gensini評分系統對ACS患者的血管病變程度進行評分。根據《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南（2016）》[9]，以GRACE評分≤108分為低危、109～140分為中危、>140分為高危。

選取同期上海交通大學醫學院附屬新華醫院因胸痛就診，經冠狀動脈造影排除ACS的患者80例（對照組），其中男53例、女27例，年齡（62.4±11.5）歲。排除標準：來院后經搶救無效死亡者，曾接受過冠狀動脈介入治療和冠狀動脈旁路移植術者，有嚴重肝、腎功能損傷者以及自身免疫性疾病、嚴重心肌病、先天性心臟病、心瓣膜病、嚴重心力衰竭患者。ACS組與對照組性別、年齡差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2 樣本采集

患者入院后，立即采集其靜脈血5 mL，4 ℃ 1 500×g離心10 min，分離血清，置于-80 ℃保存，統一檢測sST2、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、氨基末端B型鈉尿肽原（amino-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）。所有血清樣本僅復溶1次。另收集所有患者的一般臨床資料[體質量指數（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史等] 及生化項目[高敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）]檢測結果。

1.3 方法

sST2采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒購自美國Critical Diagnostics公司，第99百分位點的臨界值為18.8 ng/mL，線性范圍為3.1～200.0 ng/mL，變異系數（coefficient of variation，CV）為5%，標準曲線r2=0.993 9，參考區間為14.5～25.3 ng/mL。采用cobas e411電化學發光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）及配套試劑（電化學發光法）測定NT-proBNP。采用ACCESS 2全自動免疫分析系統（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑（微粒子化學發光法）測定cTnI。所有操作均嚴格按照試劑和儀器說明書進行。采用適用于我國人群的改良MDRD方程計算估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR），eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186×血肌酐（mg/dL）-1.154×年齡（歲）-0.203×1.233×0.742（女性）。

受檢患者取左側臥位，在二維超聲心動圖模式下，取標準四腔心切面，采用Simpson法測得左心室舒張末期容量、左心室收縮末期容量和每搏輸出量，再根據公式計算得出左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），LVEF=（左心室舒張末期容量-左心室收縮末期容量）/左心室舒張末期容量×100%。

1.4 隨訪

所有患者出院后，采用門診、電話、再住院的形式對其進行隨訪，隨訪時間為6個月。記錄所有患者在隨訪過程中是否發生MACE事件。MACE事件包括心源性死亡、再發AMI、心力衰竭等。隨訪期間，除去心源性死亡，因其他系統并發癥所致的死亡或意外死亡均歸類為非MACE導致的死亡。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量數據以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關分析評估sST2與各項指標之間的相關性。采用Kaplan-Meier生存曲線分析隨訪期間患者的總生存率。采用二分類Logistic回歸分析評估隨訪期間MACE的獨立影響因素。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 UA組、NSTEMI組、STEMI組及對照組之間一般資料的比較

UA組、NSTEMI組、STEMI組及對照組高血壓史、吸煙史、糖尿病史、入院時Gensini評分及GRACE評分、NT-proBNP、hs-CRP、cTnI、HbA1c、LVEF差異均有統計學意義（P<0.05），4組之間BMI、飲酒史、TC、TG、HDL-C、LDL-C及eGFR差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 UA組、NSTEMI組、STEMI組及對照組之間一般資料的比較

2.2 ACS組與對照組血清sST2水平的比較

A C S組血清sST2水平高于對照組（P<0.001）。UA組、NSTEMI組、STEMI組之間血清sST2水平差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 ACS組與對照組血清sST2水平的比較

2.3 發生MACE和未發生MACE的ACS患者死亡率比較

285例ACS患者中，有61例（21.4%）在隨訪期間發生了MACE，發生MACE的ACS患者死亡率為14.75%（9/61），明顯高于未發生MACE的ACS患者[5.8%（13/224）]（P<0.05）。

2.4 MACE影響因素分析

以是否發生MACE（是=0，否=1）為因變量，sST2、NT-ProBNP、cTnI、LVEF、GRACE評分和Gensini評分為協變量進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，血清sST2、NT-ProBNP、cTnI、LVEF及GRACE評分是ACS患者近期發生MACE的獨立危險因素[比值比（odds ratio，OR）值分別為1.004、1.019、0.995、0.898、1.009，95%可信區間（confidence interval，C I）分別為1.004～1.011、1.011～1.022、0.958～1.044、0.879～0.966、0.998～1.025]。見表3。

表3 MACE獨立影響因素的Logistic多因素分析

2.5 ACS患者sST2水平與6個月生存率的相關性

根據sST2水平的四分位數將ACS患者分為sST2中低水平組[187例，sST2≤第75百分位數（56.35 ng/mL）]和sST2高水平組[98例，sST2>第75百分位數（56.35 ng/mL）]。采用Kaplan-Meier生存曲線分析ACS患者入院時血清sST2水平、GRACE評分與6個月生存率的關系。在6個月的隨訪期中，sST2中低水平組的死亡率為4.28%（8/187），sST2高水平組的死亡率為14.28%（14/98）。

根據sST2水平和GRACE評分將ACS患者分為4種情況：sST2中低水平+GRACE評分低危組、sST2中低水平+GRACE評分中高危、sST2高水平+GRACE評分低危、sST2高水平+GRACE評分中高危。sST2中低水平+GRACE評分低危的ACS患者總生存率最高，sST2高水平+GRACE評分中高危的ACS患者總生存率最低，二者比較差異有統計學意義（P<0.05）。見圖1、圖2。

圖1 不同sST2水平和GRACE評分ACS患者的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 不同sST2水平和GARCE評分ACS患者的死亡率

3 討論

大多數出現胸痛的ACS患者首次就診是在急診室，進行快速診斷和危險分層是治療ACS的關鍵。一些特異性和敏感性較高的心臟生物標志物，如肌鈣蛋白用于ACS的診斷和危險分層評估具有十分重要的價值，已被歐洲心臟病學會和美國心臟病學會發布的ACS診療指南推薦用于臨床[10]。關于肌鈣蛋白對ACS患者近期或遠期發生MACE的預測作用目前已達成廣泛的國際共識[11-12]。

然而，ACS是由多因素共同作用誘發的一組疾病，各致病危險因素具有不同的病理生理機制、信號通路以及不同的疾病轉歸。由于缺乏對相關疾病病理生理機制的系統性認識，因此應用單一生物標志物目前尚無法同時評估心肌細胞的生物機械應力改變、血管內炎癥性因素以及心肌細胞外基質結構的完整性等變化。目前已在臨床上應用的心臟生物標志物不足以彌補臨床上對ACS治療和評估的空缺，需要聯合應用多種生物標志物檢測和疾病風險評估系統為臨床決策提供有價值的參考依據。

白細胞介素（interleukin，IL）33/ST2信號通路在自身免疫性疾病、變態反應性疾病以及慢性炎癥等疾病中均發揮著重要的作用。ST2作為IL-1受體家族成員，參與了T細胞介導的免疫應答，并發揮重要作用，sST2作為IL-33的誘騙受體，可以和跨膜ST2競爭結合IL-33，阻斷IL-33/跨膜ST2信號通路，導致心肌細胞發生凋亡、重塑和心臟血管內慢性炎癥反應[13-14]。ACS患者循環中的sST2水平與ACS冠狀動脈內不穩定粥樣斑塊局部炎癥、心肌組織壞死和纖維化、機械負荷升高以及心肌重塑有關，損傷的細胞和組織中的炎性因子進一步表達sST2，從而激活炎癥狀態，啟動心肌細胞的凋亡程序，導致心肌纖維化及心臟功能惡化[15]。

本研究發現，ACS組血清sST2水平明顯高于對照組（P<0.001），提示sST2有助于ACS患者的危險分層。對患者進行6個月的隨訪后發現，患者入院時基線sST2水平增高，其6個月內發生MACE的概率增大。Logistic多因素分析結果顯示，入院時sST2、NT-ProBNP、cTnI水平以及LEVF、GRACE評分是ACS患者6個月內發生MACE的獨立預測因素。統計MACE組和非MACE組的死亡率，發現MACE組死亡率高于非MACE組（P<0.05）。另外，分析ACS患者入院時sST2水平和GRACE評分與生存率的相關性，發現入院時sST2高水平且GRACE評分為中高危的ACS患者6個月內發生MACE的風險明顯升高，提示入院時sST2水平較高的患者可能預后不良。血清sST2水平或可作為GRACE評分的補充，為患者的預后評估提供有價值的信息。

本研究尚有不足之處。首先，本研究是單中心研究，樣本量較小；其次，本研究只檢測了患者入院時的基線值，未動態監測住院期間及出院后各項指標的變化，未進一步研究不同治療時期標志物水平與患者預后的關系。

綜上所述，ACS患者血清sST2水平與心肌缺血和壞死的嚴重程度有關，是患者發生MACE的獨立危險因素。sST2作為新型的心臟生物標志物，可以在目前應用的臨床風險評估體系的基礎上提供更多有價值的信息。