子宮內膜癌治療方法的研究進展（綜述）

唐智娟 趙錄俊

子宮內膜癌（Endometrial cancer，EC）是常見女性生殖系統惡性腫瘤之一。根據國家癌癥中心的數據，子宮內膜癌在中國女性惡性腫瘤中位列第二。伴隨著我國人口的老齡化不斷進展，子宮內膜癌的發病率和死亡率均呈現逐漸上升的形勢，如何提高子宮內膜癌患者的生存率和預后，一直都是婦科醫生的關注焦點。子宮內膜癌以手術治療為主，術后結合放療、化療、靶向治療和免疫治療。本文就子宮內膜癌的臨床治療研究進展進行論述。

1 手術治療

2019年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）建議，子宮內膜癌的治療首選手術分期，其標準手術分期術式為筋膜外全子宮或廣泛子宮切除+雙側附件切除術和/或盆腔淋巴結清掃術和/或腹主動脈旁淋巴結切除。術后依據是否有高危因素（年齡超過60歲、深肌層受累以及淋巴血管癌累及）而綜合決定后續的輔助治療方案。

子宮內膜癌多發生于老年婦女，常伴有肥胖、高血壓、糖尿病。傳統開腹手術方式存在創傷大、并發癥多、恢復期長等諸多缺點。腹腔鏡微創手術與開腹手術相比，雖患者的總生存率無顯著差異，但腹腔鏡微創手術創傷小、出血少、并發癥少，患者術后生活質量得以顯著提高，微創手術具有住院時間縮短、術后30天內非計劃二次住院減少及術后恢復快等優點。Song J等對179名有中等風險（小于1/2的子宮肌層浸潤和G2～G3組織病理學，或超過1/2的子宮肌層浸潤和G1～G2組織病理學）特征的Ⅰ期子宮內膜癌患者展開了單個中心的回顧性研究，發現微創手術尤其是機器人手術，可明顯改善患者圍手術期預后；術后機器人手術77例（57%）、開腹手術58例（43%），135例（75.4%）患者進行了放射治療，機器人手術組8例（5.9%）復發，開腹手術組中無復發，開腹手術組5年無病生存率高達100%，機器人手術組為91.8%，差異有統計學意義（P＜0.05），而開腹手術組5年總生存率為94.2%，機器人手術組為95.5%，兩組間5年生存期卻無顯著差異（P＞0.05）。在機器人手術組所觀察到的有較高復發率是之前所不知的，仍需后期進一步的研究及論證。

子宮內膜癌患者淋巴結轉移是該類患者復發和生存的重要影響因素。為了更好地分期，進而指導后續治療，同時改善患者愈后，需盡所能的切除盆腔及腹主動脈旁淋巴結。關于早期子宮內膜癌的患者手術是否行盆腔淋巴結切除術，目前仍有非常大的爭議。因為早期子宮內膜癌患者發生淋巴結累及的比例很低，部分研究者認為應該根據患者有無高危因素選擇性的進行淋巴結清掃術。Turkler C等為了解低危子宮內膜癌患者中行淋巴結清掃術后的無病生存率及總生存率的關系，就257例G1、G2的子宮內膜癌患者開展了回顧性分析。對術中發現有子宮肌層浸潤小于1/2，無肉眼可見的宮外擴張的，有184例患者切除了盆腔淋巴結，而其余73例則未切除淋巴結，后期的隨診觀察提示，早期的低危子宮內膜癌若行系統的清掃盆腔淋巴結，并沒有延長患者無進展生存期，同時亦未提高該類患者的總生存率，進而可知單純采取子宮切除術為治療低危子宮內膜癌的最好方法，并不需要行系統的淋巴結切除術。另有部分研究者，如Zhao L等為評估早期子宮內膜患者中淋巴結清掃術后對患者療效，充分了解I期子宮內膜癌老年女性生存率與淋巴結清掃術的關系，經過其分析發現，對于大于50歲的I期子宮內膜癌患者切除淋巴結可提高該類患者的總生存時間，未切除淋巴結的患者其死亡風險相對提高，有顯著的統計學意義。結合多因素的風險研究顯示，淋巴結清掃是對于Ⅰ期的子宮內膜癌患者總生存期有改善的獨立預測因素，該研究結果顯示淋巴結清掃可以提高年齡超過50歲的G1和G2子宮內膜癌患者總生存時間。

Widschwendter P等研究發現，在子宮內膜癌的患者中，淋巴脈管受累、腫瘤類型和分期是發生淋巴結轉移的主要高危因素，因而他們提議在行淋巴結清掃術時，應盡最大可能地切到腎靜脈水平，至少達到腸系膜下動脈水平位置。Pauly L等進行了一項為評估淋巴結切除范圍對有淋巴結轉移的子宮內膜癌患者生存時間的研究，該研究是以子宮內膜癌患者中行盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術（PPAL）和盆腔淋巴結清掃術（PL）術后患者的生存率是否能提高為比較對象的研究，對行PL的1015例患者和行PPAL的1015例患者進行對比發現，高危復發的病人中具有3年的疾病特異性多因素預后分析顯示，在復發風險較高的病人中與行PL的對比，PPAL術并未明顯降低該類患者的死亡風險，進而得出對存在高危復發風險的病人進行切除淋巴結程度與其特異性生存率無影響。但從Bogani G等的研究可見，對于子宮內膜癌性系統的淋巴結清掃術可用前哨淋巴結的定位活檢進行替代，它可以用來檢測腫瘤是否有轉移。TaSkIn S等進行了一項為探索子宮內膜癌中前哨淋巴結定位活檢是否可作為系統性淋巴結清掃術的代替方法的可行性研究，該研究者們以357例診斷為子宮內膜癌并行前哨淋巴結活檢后的病人進行分析研究，在做了系統的盆腔淋巴結切除術有286例病人（80.1%）中，淋巴結轉移的陰性預測值和敏感性均高達100%，而行腹主動脈旁淋巴結切除術者有117例（32.8%），該研究結果提示前哨淋巴結對于淋巴結轉移的診斷有較高的預判性。子宮內膜癌的前哨淋巴結定位活檢為后期該類患者的“精準治療”指出了一個新的方向或思路。

2 放射治療與化學治療

子宮內膜癌患者術后若有高危因素，其復發風險相對較高，故有必要通過輔助放射治療、化學治療等降低其復發。Klll? ?等學者進行了一項針對120例子宮內膜癌病人在做過淋巴結清掃術后的分析，該分析結果提示，對于有中高危因素的子宮內膜癌病人，其后續輔助治療方法并未顯著提高患者的生存率，但放射治療卻能降低一半以上的局部復發風險，近距離的陰道內放療與外照射一樣有效。Michalak M等研究報道，對于行手術治療后子宮內膜癌的病人，若術后有高危因素，術后輔助放療則能顯著提高該類患者的總生存率，這些治療對患者是有明顯益處的。

Gao M等對具有高危因素的子宮內膜癌患者進行的回顧性研究表明，采用三個周期的鉑類化療降低了患者的復發風險，5年無病生存率有明顯提高。而Mysona D P等研究者進行了一項對1751例ⅠA期漿液性子宮癌患者的前瞻性研究，將該類患者分為低、中、高危組，其中化療組1012例（58%），未化療組739例（42%），未化療與預后不良有關，化療組患者的5年生存率為80%和67%，化療使中危組及高危組患者的5年生存率得以改善，但低危組患者并沒未得到明顯改善，進而提示對于ⅠA期的漿液性子宮癌患者應進行個體化的治療。

De Boer等以660例高危的子宮內膜癌患者為研究對象，將患者分為化療聯合放療組和單純放療組，結果提示化療聯合放療組5年總生存率為81.4%，而行單純放療組的5年總生存率僅為69.1%。與單純放療相比，放化療聯合可明顯提高患者的總生存期，因此他們建議高危子宮內膜癌患者應聯合采用放、化療。

張果等對124例Ⅲ～Ⅳ期晚期的子宮內膜癌患者在實行全面分期術后進行化療-放療-化療的“夾心”療法、化療-放療和單獨化療的分析研究，該研究結果提示，采用“夾心”療法的病患3年生存率和5年生存率均有明顯提高，病人的耐受性良好，嚴重副作用發生率無明顯增加。目前，晚期的子宮內膜癌多推薦采取聯合放化療作為輔助治療手段。

3 靶向治療和免疫治療

隨著現代科學技術的發展，基于基礎醫學研究和臨床研究，現在腫瘤發生發展的分子機制得到了空前的認知，靶向治療和免疫治療成為了子宮內膜癌的治療熱點領域。血管內皮生長因子（VEGF）是促進血管內皮細胞生長的因子。為抑制腫瘤細胞的生長和轉移，可通過阻斷VEGF通路得以實現，而貝伐單抗正是該類特異性藥物。一項針對108例復發性或晚期子宮內膜癌Ⅱ期臨床研究，將病人分為采用貝伐單抗15 mg/kg聯合卡鉑紫杉醇化療及維持治療直到腫瘤進展或出現患者無法耐受的毒副反應的實驗組、僅采用標準劑量的卡鉑紫杉醇化療6～8個療程的對照組，研究結果表明，貝伐珠單抗聯合化療治療復發性/晚期的子宮內膜癌，雖未能提高總生存率，但可明顯延長患者的無進展生存期。樂伐替尼（lenvatinib）是由日本人研發的新型甲狀腺癌治療藥物，是一種多靶點的酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，在治療腫瘤過程中發揮著很強的抗血管生成療效。另一項對133例使用lenvatinib治療復發性子宮內膜癌患者的研究顯示，lenvatinib具有中等的抗腫瘤活性，對治療復發性子宮內膜癌患者具有良好的耐受性。

在子宮內膜癌患者體內，存在腫瘤細胞和免疫細胞所表達的抑制性免疫檢查點如PD-1、PDL1、CDLA4等，從而抑制體內T細胞的活化和功能，使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑，就是通過阻斷免疫檢查點，激活T細胞免疫功能，使腫瘤細胞被自身免疫系統消滅，從而發揮其抗腫瘤的作用，這一點已被成功應用于治療具有基因錯配修復缺陷（dMMR）的子宮內膜癌。

PD-1/PD-L1抑制劑是當下最主要的免疫性治療藥物。來自KEYNOTE-028的研究結果顯示，抗PD-1 派姆單抗（Pembrolizumab）在治療PD-L1陽性的晚期子宮內膜癌患者中，表現出較好的安全性及持久的抗腫瘤活性。來自一項對53例Lenvatinib 聯合pembrolizumab治療晚期子宮內膜癌患者的多中心、Ⅱ期試驗結果顯示有一定的療效。

4 總結與展望

目前，治療子宮內膜癌的方法有手術治療、放射治療與化學治療、靶向治療和免疫治療，手術治療仍是子宮內膜癌的主要治療方法，手術治療方式因人而異，需做到個體化。術后輔助放化療，需根據腫瘤組織學類型及最終手術病理的分期而定。對于復發性或晚期的子宮內膜癌患者，其預后相對較差，但對于已進行了標準手術治療后輔助放化療后的子宮內膜癌患者，靶向治療及免疫治療可能是一種非常有前途的挽救子宮內膜癌患者的治療方法。