基于CT 圖像紋理特征評價肝硬化：平掃與增強掃描的對比

李民 張喆 趙麗琴 楊大為 劉長春 荊利娜 閆玉昌 常泰

肝硬化是多種急、慢性肝病發展的一個階段，失代償期可引起嚴重并發癥，部分可進展為肝癌。在CT 上明確診斷肝硬化時多已處于失代償期，常規CT 圖像主要通過肝臟形態、大小、肝葉比例、肝裂增寬等征象來診斷肝硬化，多難以顯示肝臟質地的改變。肝臟質地反應了肝組織的內部結構成分，在肝硬化發生、發展的過程中，肝細胞損傷，細胞外基質沉積，門管區纖維組織增生乃至假小葉形成，肝臟質地都會發生相應變化，這些組織結構內部的變化，早于肝臟形態變化，并且與組織病理改變相統一［1］。肝硬化程度及發病時間不同，肝臟質地改變不同，但這種改變僅少量病例可以在CT 上觀察到。目前，早期診斷肝硬化仍以有創性的組織穿刺活檢作為金標準［2］，存在穿刺局限性導致的采樣誤差。影像組學可進一步挖掘影像圖像之外的特征，顯示肉眼不能顯示的潛在影像特征。既往研究分別應用平掃CT 或增強CT 圖像研究了肝纖維化紋理特征以及建立肝硬化診斷模型［3'6］。本研究擬通過比較基于平掃與增強CT 圖像建立的肝硬化紋理特征模型的診斷效能，以期獲得建立模型的最佳CT 掃描時相。

資料與方法

本研究已獲得倫理委員會批準。

1.一般資料

回顧性收集2015 年2 月～2021 年2 月因肝硬化就診、并應用GE Disvovery CT 行腹部平掃加增強CT 掃描的患者562 例作為研究組，選取同時期行相同CT 掃描的無彌漫性肝病患者106 例作為對照組。納入及排除標準如下。

研究組病例入組標準：年齡大于18 歲；符合《肝硬化診治指南》（2019）診斷標準［2］；臨床確診肝硬化30 d 內行CT 平掃加增強檢查。研究組病例排除標準：（1）合并腫瘤，或肝內多發局灶性異常密度灶（大于2 個病灶，病灶累計直徑大于2 cm）；（2）肝臟部分切除術后；（3）圖像質量不佳。

對照組病例入組標準：年齡大于18 歲；肝臟各項實驗室指標正常；無肝病病史；行CT 平掃及增強檢查。對照組病例排除標準：（1）肝內多發局灶性異常密度灶（大于2 個病灶，病灶累計直徑大于2 cm）；（2）圖像質量不佳。

最終研究組入組100 例肝硬化患者，其中男62 例，女38 例，年齡19～79 歲，中位年齡54 歲；肝功能Child'Pugh 分級為A 級44 例，B 級38 例，C 級18 例。對照組入組98 例患者，其中男51 例，女47 例，年齡21～70 歲，中位年齡34 歲。

2.檢查方法

圖像獲取：采用GE Discovery CT 750 HD（HDCT，GE Healthcare，Wisconsin）掃描機。仰臥位，行平掃及增強掃描三期掃描，掃描參數為：管電壓120 kV，自動管電流范圍150～375 mA，層厚5 mm，螺距1，掃描范圍自膈頂上2 cm 至肝下緣，矩陣512×512，采用標準重建算法。增強掃描對比劑選用歐乃派克350，用量350 mg I/kg 體重，注射時間20 s。增強掃描采用Smart 技術，ROI 設定在腹主動脈，CT值達100 HU 時觸發掃描，門靜脈期于觸發掃描后延遲40 s 進行。將平掃及門靜脈期圖像以DICOM格式輸出到圖像分割軟件。

圖像分割：平掃及門靜脈期圖像均選取門靜脈主干左支層面，采用單層面2D 圖像，應用Shukun Radiomics V94 圖像分割軟件，由兩名放射科醫師（工作經驗大于10 年）分別沿肝臟邊緣人工勾畫興趣區（region of interest，ROI）（圖1a），病例隨機分配，勾畫過程相對獨立，盡量避繞大的脈管，如興趣區肝實質內存在局灶性異常密度灶（數量≤2 個，直徑≤2 cm），如鈣化、囊腫等，予以剔除（圖1b）。對兩名醫生勾畫結果進行組間一致性檢驗，組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）大于0.75 視為可重復性良好。

圖1 a)CT 圖像分割的ROI 勾畫；b)CT 圖像分割剔除肝內局灶病變（反選區）圖2 a)LASSO 降維；b)最小方差法保留9 個特征 圖3 肝硬化紋理特征模型建立與驗證流程圖

3.CT 紋理特征提取

使用Shukun Radiomics V94 軟件提取肝臟組學紋理特征，共計75 個。包括灰度共生矩陣特征24 個，灰度相關矩陣特征14 個，灰度游程矩陣特征16 個，灰度區域大小矩陣特征16 個以及鄰域灰度差矩陣特征5 個；經過濾波變換的紋理特征900 個。通過RStudio 軟件首先對所提取特征進行缺失值處理，對所有特征均采用最小'最大縮放算法進行標準化預處理，見公式（1）。

對每個放射組學特征和標簽之間進行Spearman相關分析。系數小于0.25 或P>0.05 的特征被相應刪除。使用最小絕對收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法進行降維。選用最小方差法最終保留9 個最顯著特征（圖2）。

4.模型建立與性能評估

使用RStudio 軟件，將肝硬化研究組和正常對照組病例按照2∶1 比例隨機分成訓練組（n=131）和驗證組（n=67），其中訓練組中肝硬化病例66例，正常對照組65 例；驗證組中肝硬化病例34 例，正常對照組33 例。使用訓練組數據通過Logistic 回歸建立預測模型，使用驗證組數據驗證模型的效能（圖3）。

在圖像獲取階段，分別選取平掃圖像及增強門靜脈期圖像；在組學特征提取階段，選擇相同層面圖像，提取紋理特征數據；在模型訓練階段，使用5 倍交叉驗證結果判定機器學習分類器的性能；在模型驗證階段，通過模型曲線下面積（area under curve，AUC）值、符合率、敏感度、特異度等指標評價模型性能。對比平掃圖像模型和增強圖像模型的AUC 值等指標差異，優選肝硬化紋理特征模型建模圖像的時相。

5.統計分析

使用SPSS 25.0 和SAS 9.4 軟件。采用卡方檢驗對訓練集和驗證集的AUC 值、符合率、敏感度、特異度進行比較。采用SAS 軟件宏命令包對反映肝臟質地的平掃和增強CT 紋理特征診斷模型ROC 曲線下面積進行比較。采用ICC 對兩名醫生的圖像分割結果的一致性進行檢驗；P<0.05 被認為有統計學差異。

結果

數據測量一致性比較：兩名醫生對圖像分割的一致性檢驗結果良好，ICC=0.77。

訓練集及測試集的增強CT 所獲肝臟紋理特征模型的AUC 值、符合率、特異度，以及測試集的敏感度均高于平掃CT；而訓練集的平掃CT 所獲肝臟紋理特征模型敏感度優于增強CT（表1，圖4）。

表1 平掃及增強CT 圖像肝臟紋理特征模型診斷性能比較

圖4 肝硬化紋理特征模型診斷性能比較 圖5 肝硬化紋理特征模型交叉驗證性能比較。Train'P：平掃圖像訓練集；Test'P：平掃圖像驗證集；Train'E：增強圖像訓練集；Test'E：增強圖像驗證集。每個數據集的四個分格中，右上角為真陰性病例數，左上角為假陽性病例數；右下角為假陰性病例數，左下角為真陽性病例數 圖6 平掃與增強CT 肝硬化紋理特征模型ROC 曲線下面積比較

模型交叉驗證性能比較的結果顯示，訓練集131 例中，平掃圖像模型的正確率及錯誤率分別為93.12%（122/131）、6.87%（9/131）；增強圖像的正確率及錯誤率分別為97.71%（128/131）、2.29%（3/131）。驗證集67 例中，平掃圖像模型的正確率、錯誤率92.54%（62/67）、7.46%（5/67）；增強圖像模型的正確率、錯誤率97.01%（65/67）、2.99%（2/67）（圖5）。

使用SAS 軟件宏命令包對CT 平掃圖像模型及增強圖像模型應用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線進行比較，兩者之間無統計學差異（P=0.0875>0.05）（圖6）。

討論

影像組學（Radiomics）是從醫學影像圖像中高通量地提取大量定量影像學特征，用以診斷疾病或判斷預后［7,8］。這些定量影像特征能夠捕捉人類肉眼無法或不易識別的信息，是對常規影像學定性及半定量圖像分析的補充［9］。

影像組學作為一種新興的非侵入性的定量成像技術，在肝臟局灶性及彌漫性疾病的鑒別診斷，疾病分期中表現出色［10'14］。Segal等［15］研究發現CT紋理特征與肝癌全基因表達之間存在顯著相關性，約78%的基因信息可以通過28 個CT 特征重建得到。Kalyan 等［16］應用人工神經網絡分析肝臟超聲圖像組學特征鑒別肝臟疾病；Yokoo 等［17］證實增強MRI 圖像紋理分析評估肝纖維化與肝臟組織活檢結果顯著相關。不同模態影像組學分析在肝臟疾病診斷、鑒別診斷及預后評估方面均取得了令人滿意的結果。一項薈萃分析統計了關于肝臟疾病的放射組學研究36 項，發現目前發表的研究以CT 圖像組學分析為主［18］。

與CT 圖像比較，MRI 圖像對肝臟紋理識別的敏感性更高［19］，但MRI 檢查操作相對復雜，較易產生偽影致圖像質量下降，且多項禁忌證限制了受檢者應用；超聲檢查簡單經濟，與CT 比較無放射污染，但其圖像的獲取與檢查者經驗密切相關，主觀影響大［2］。CT 檢查簡單快捷、密度分表率高，增強CT 較MRI 及超聲可更好的評估肝硬化門脈高壓側支循環情況，無創性地預測門靜脈高壓及其并發癥的發生［20］。但是，常規CT 檢查對早期肝硬化患者肝臟質地改變評估存在一定困難。

紋理特征反映了圖像中同質現象的視覺特性，描述了區域像素的空間位置關系，是物體表面結構的組織排列屬性。通過灰度共生矩陣、灰度相關矩陣、灰度游程矩陣、灰度區域大小矩陣及鄰域灰度差矩陣來體現區域像素的空間關系。在此基礎之上，通過濾波變化又可獲得大量更高維度特征。這些特征以肉眼不可見的信息定量地描述了體素的物理特性，從而揭示了興趣區的組織病理結構變化。

近年來基于CT 平掃或增強圖像的影像組學分析在肝炎、肝纖維化及肝硬化診斷、分級以及并發癥預測中取得滿意效果［4,21'23］。Wang 等［4］通過CT平掃圖像建立組學模型，發現肝硬化組與非硬化組影像組學特征之間存在顯著差異，利用支持向量機（support vector machine，SVM）算法建立的組學模型識別肝硬化訓練組和驗證組的AUC 分別為0.879 和0.858；Homayounieh 等［3］通過腹部CT 平掃組學分析，區分健康肝臟與肝硬化（AUC 值0.84）。而Daginawala 等［6］通過增強CT 紋理特征對肝纖維化分期進行分類，發現G0'3 與G4'6 組以及G0'4 與G5'6 組分類時，AUC 值最高，AUC 均大于0.70；Choi 等［11］應用CT增強圖像建立深度學習系統對肝硬化分期（AUC 值0.95～0.97），優于放射醫師評估（AUC 值0.75～0.88）和實驗室指標（AUC 值0.65～0.85）。

既往應用CT 圖像紋理特征評估肝臟質地特征改變的研究中，既有CT 平掃圖像，亦有CT 增強圖像［3'6］，其中以CT 增強圖像研究較多。增強掃描可以增加組織間對比，提高肝內微小病灶的檢出率［24］，同時可以更好地顯示肝內血流動力學改變、組織灌注及側支循環情況，為評估肝硬化及并發癥提供依據［20,25］；但是，增強掃描圖像受對比劑注射方案的影響，且增強掃描所用對比劑，增加了檢查的復雜程度，同時檢查者需要承擔對比劑過敏的風險，對比劑的引用并可能會加重肝、腎功能的負擔，并且需要額外增加CT 輻射劑量；另外出于成本效益的考慮，美國肝病協會2018 年實踐指南不推薦使用增強CT 篩查肝臟疾病［26］。在中國，眾多HBV 攜帶者每年接受CT 檢查，大多數患者也只接受平掃檢查［4］。相對于增強掃描，CT平掃檢查更為簡單快捷，無需注射對比劑，不會發生對比劑過敏現象，圖像不受對比劑注射方案不同的影響。不足之處在于缺乏反映肝臟血流動力學狀態的信息，對伴發的肝內病變鑒別診斷能力較低。臨床工作中，CT 平掃或增強檢查各有其優勢與不足。因此，應用影像組學對肝硬化患者肝臟質地等特征進行分析時，在考慮診斷效能的基礎上，也需考慮檢查成本及患者接受度等因素。比如基層醫院軟硬件條件相對不足的單位推薦平掃檢查；碘劑過敏者嚴禁增強檢查；而實驗室檢查腫瘤標志物異常的患者應該增強檢查。總之，合理選擇檢查最佳時相，對于臨床有一定意義。

在本研究中，平掃與增強圖像紋理特征模型均能很好識別預測肝硬化，模型AUC 值均在0.95以上，說明肝硬化組織與正常肝臟組織存在紋理特征的顯著差異，通過紋理特征模型可以較容易識別肝硬化患者肝臟質地的改變。

對比訓練集及驗證集的增強與平掃CT 的診斷符合率，結果顯示訓練集及驗證集的基于增強CT 建立的圖像紋理特征模型均較平掃模型性能略佳，但是無統計學意義。增強圖像模型訓練集與驗證集的AUC 值、符合率、特異度指標均高于平掃圖像模型，說明對比劑的引入可能會提高肝臟組織結構的分辨程度，增加正常肝臟質地與肝硬化組織的區分度；但是訓練集敏感度低于平掃圖像模型，推測可能與對比劑的引入，增加了組織背景的噪聲所致有關。

本研究具有一定局限性：（1）回顧性研究，可能存在病例選擇偏差；（2）病例數量相對較少，在今后將進一步增加病例進一步研究。

綜上所述，以CT 平掃圖像及增強圖像建立的肝硬化患者肝臟紋理特征模型均可準確識別肝臟質地改變，增強CT 略優于平掃CT。在臨床應用中，應根據檢查目的，結合當地診療水平和患者接受度合理選擇檢查方式，在條件允許的前提下優先提倡使用增強圖像紋理特征評估肝臟質地。