不伴認知功能障礙的2 型糖尿病患者功能連接密度改變的研究

劉莎莎 張東升 雷雨萌 邵志榮 劉葳蕤 張小玲

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種常見的以葡萄糖代謝紊亂為特征的慢性疾病［1］。T2DM 會明顯增加罹患輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）和阿爾茨海默病（Alzheimerdisease，AD）的風險［2］，進而影響患者生活質量，給社會造成嚴重的經濟負擔。MCI 一旦發生則難以逆轉［3］，早期識別T2DM 認知功能改變的潛在影像學特征并進行有效干預，可能延緩或避免T2DM患者發生MCI［4］。先前多個研究［3,5'7］已經證實不伴認知功能障礙的T2DM 患者存在廣泛的白質損傷及腦功能異常。最近有研究［8］發現葡萄糖穩態受損可能會破壞T2DM 患者長程和短程功能連接的既定平衡，導致長程和短程功能連接重組并與患者認知功能損傷有關。然而，不伴MCI的T2DM 患者是否同樣存在類似的改變模式尚不清楚。功能連接密度（functional connectivity density，FCD）通過計算長程和短程功能連接，能在體素水平上從不同角度反映各腦區的功能連接模式。因此，本研究擬探討不伴MCI 的T2DM 患者FCD 的改變特點，進一步揭示T2DM 患者腦網絡的改變模式及其與認知功能改變的聯系。

資料與方法

1.研究對象

本研究納入陜西省人民醫院內分泌科T2DM患者43 例及與之人口學資料相匹配的43 例健康被試者（healthy controls，HC），T2DM 患者納入須符合2014 年WHO 糖尿病診斷標準。所有被試滿足年齡40～70 歲，右利手；簡易智力狀態檢查量表（mini'mental state examination，MMSE）評分大于24 分，蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分大于等于26 分。兩組被試的排除標準：年齡相關腦白質改變（age related white matter change，ARWMC）量表評分大于2 分；有MRI 檢查禁忌或無法配合MRI 檢查者；有神經及精神病史者；有神經系統外傷手術史者；合并內分泌疾病及系統性疾病；腦部器質性病變；酒精依賴及其他精神藥物濫用者。本研究已通過陜西省人民醫院倫理委員會批準，所有被試在檢查前均以書面形式知曉實驗內容及流程并簽署知情同意書。

2.臨床資料

一般人口學資料采集包括身高、體重、年齡、性別、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血壓及血脂等。通過身高和體重計算身體質量指數。血壓取同日三次測量值的平均值。受檢者保持空腹狀態8～12 h后，采集肘靜脈血進行相關生化指標測定，包括空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂。

3.神經心理學測試

被試均在接受MRI 掃描前1 h 完成MMSE、MoCA、連線測試A（trail'making test part A，TMT'A）及畫鐘測驗（clock drawing test，CDT）。MMSE 是排除癡呆癥的首選量表，MoCA 是快速篩查輕度認知障礙的評估量表，二者均用以評估一般認知功能，TMT'A 用以評估注意力及神經反應能力，CDT 用以評估視覺空間功能。神經心理學測試由至少具有3 年以上工作經驗的臨床神經心理醫師完成。

4.數據采集及分析

本研究采用Philips 3.0 T Ingenia 磁共振儀，16 通道頭線圈。掃描前囑被試仰臥位，用海綿墊固定好頭部，佩戴耳塞以減少噪聲影響，閉目，保持頭部靜止不動。首先行常規T1WI、T2WI 及T2'FLAIR 序列，剔除腦白質改變評分過高及腦部器質性病變的被試。隨后囑被試保持清醒安靜，行3D'T1WI 及靜息態fMRI 掃描，靜息態數據采用梯度回波平面成像序列，掃描參數如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，翻轉角90°，采集200 個時間點，層厚4mm，共34 層，視野230mm×230mm，矩陣128×128。

數據處理使用Matlab 2014b 基礎上運行的DPABI 3.0 軟件進行圖像預處理，流程如下：（1）去除前10 個時間點，行時間校正及空間校正，剔除頭動較大患者（平動≥1.5 mm 或/和角動≥1.5°）；（2）基于蒙特利爾神經學研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）EPI模板行空間標準化，以3 mm×3 mm×3 mm 分辨率重采樣；（3）采用0.01～0.08 的帶通波器進行濾波；（4）去線性漂移；（5）使用DPARSFA 軟件中的Degree Centrality 工具箱計算FCD 值，選擇半高全寬為6 的高斯平滑核進行平滑處理。

對兩組組間各腦區FCD 值行兩樣本t 檢驗（GRF 校正，單個體素P<0.001，校正后P<0.05），將長程及短程FCD 圖的值轉換為Z 分數。采用SPSS 20.0 軟件對存在差異的腦區FCD 值與臨床及神經心理學變量行Pearson 相關分析（P<0.05 為差異有統計學意義）。

結果

1.人口學資料及神經心理學測試結果

兩組被試在年齡、性別、受教育程度、血壓、體重指數、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、MMSE、MoCA、CDT、TMT'A 評分方面均未見顯著差異（P>0.05）；T2DM 組空腹血糖水平和糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）顯著高于HC 組（P<0.05）（表1）。

表1 兩組人口學、臨床資料及神經心理學評測

2.功能連接密度結果

與HC 組相比，T2DM 組左側顳下回、右側顳中回、右側額下回長程FCD 減低（圖1）。雙側海馬、左側島葉、右側角回短程FCD 增高，左側枕下回短程FCD 減低（圖2）。具體腦區坐標、BA 分區、體素大小、t 值見表2、3。

圖1 相對于HC，T2DM 組長程FCD 有統計學差異的腦區。藍色顯示為T2DM 組較HC 組長程FCD 減低有統計學意義的腦區。淺藍'深藍對應t 值從大至小 圖2 相對于HC，T2DM 組短程FCD 有統計學差異的腦區。紅色顯示為T2DM 組較HC 組短程FCD 增高有統計學意義的腦區，藍色顯示為T2DM 組較HC 組短程FCD 減低有統計學意義的腦區。黃色'紅色、淺藍'深藍對應t 值從大至小

表2 T2DM 組相對HC 組長程FCD 存在顯著差異的腦區

3.相關性分析結果

對存在顯著組間差異腦區的FCD 值與臨床及神經心理學變量行相關性分析，結果發現T2DM患者右側海馬短程FCD 與HbA1c 呈正相關（P=0.034，r=0.33）（圖3）。其余存在組間差異腦區的FCD 值與臨床及神經心理學變量無相關性。

表3 T2DM 組相對HC 組短程FCD 存在顯著差異的腦區

圖3 T2DM 組右側海馬短程FCD 與HbA1c 水平相關性

討論

本研究探討了不伴MCI 的T2DM 患者長程和短程FCD 的改變特點，結果發現：相對于HC 組，T2DM 患者左側顳下回，右側顳中回，右側額下回長程FCD 減低；雙側海馬，左側島葉，右側角回短程FCD 增高，左側枕下回短程FCD 減低，并且右側海馬短程FCD 的改變與HbA1c 顯著相關。這些結果提示不伴MCI 的T2DM 患者大腦網絡已出現了廣泛長程和短程功能連接的重組。

FCD 和度中心性定義相似，因此出現長程及短程FCD 紊亂的腦區在全局信息集成和模塊間通信中起著至關重要的作用，研究表明這些腦區更易受到疾病影響［9］。先前已有研究發現T2DM患者存在長程FCD 的減低和短程FCD 的增高［8］，本研究進一步表明，即使在不伴MCI 的T2DM 患者中，同樣存在廣泛的長程和短程FCD 紊亂。顳中回、顳下回和額下回都具有語言控制功能，是語義認知的關鍵組成部分［10］。研究發現右側前島葉、顳上/中回及額下回共同形成了一個閱讀理解相關的認知網絡，在被試執行閱讀理解任務時，顳上/中回及額下回功能連接增強并與相應認知功能評分顯著相關［11］。本研究發現T2DM 患者左側顳下回、右側顳中回、右側額下回長程FCD 減低，這可能提示T2DM 患者存在語義認知功能異常。雖然本研究結果中T2DM 患者MoCA 評分與HC組間并無差異，但是通過分析MoCA 每個認知單元的評分，發現T2DM 患者句子復述單元得分明顯減低，進一步證實了筆者的推測［12］。雖然之前已有臨床研究表明T2DM 確實存在閱讀理解功能的損傷［13,14］，但據筆者所知，目前尚沒有研究探討T2DM 患者閱讀理解能力損傷的神經機制。本研究可能為T2DM 患者閱讀理解能力損傷提供了一些神經影像學依據。

島葉通過集成外界感官信息和內部情緒狀態，具有協調大腦動態拓撲網絡的功能［15］。角回同樣是集成和傳遞不同模式網絡信息的核心區域［16］。有神經影像學研究發現，不伴MCI 的T2DM 患者角回ReHo 值及島葉DC 增加，提示這些腦區神經元活動增強可能是大腦維持正常認知功能的代償性改變［17］。本研究結果顯示T2DM 患者島葉和角回短程FCD 增加，可能提示作為信息傳輸樞紐的島葉和角回，在集成和傳遞信息的過程中通過補償機制提高自身功能連接數量，以維持T2DM 患者的總體認知功能保持在相對正常的水平。此外，本研究發現T2DM 患者海馬短程FCD 增高，且與HbA1c 水平呈正相關，提示高血糖可能導致海馬功能連接增加。海馬區神經元存在較高的可塑性［18］。Xiong 等［19］發現不伴MCI的T2DM患者海馬節點屬性增加，提示海馬與其他腦區的結構連通性增加。Beauchet 等［20］研究發現主觀認知功能障礙患者海馬體積增加，認為在MCI 早期階段，海馬體積增加可能是為了彌補其他腦區的神經退行性改變而出現的代償性改變。此外，有研究認為短程FCD增加可延緩AD 患者認知功能損傷的進展［21］。因此推測在臨床出現認知功能障礙之前，隨著血糖水平升高，海馬短程FCD 增加可能對T2DM 患者的認知功能下降有一定的保護作用。海馬的功能存在一定偏側性，左側海馬側重于情景記憶功能，而右側海馬主要負責空間工作記憶功能［22,23］。有研究表明T2DM 早期就存在視覺空間功能的異常改變［24,25］，這可能是右側海馬異常的FCD 值與HbA1c 水平存在相關性的原因。本研究還發現T2DM 患者左側枕下回短程FCD 減低。Ferreira等［26］的研究發現無糖尿病視網膜病變的T2DM 患者左枕葉皮層灰質體積減少，Chen 等［27］的研究表明不伴MCI 的T2DM 腦功能網絡路徑長度增加，全腦效率減低且枕葉節點屬性發生改變，因此筆者推測不伴認知功能障礙的T2DM 可能已經存在視覺處理相關腦區［28］的異常改變。

本研究存在以下局限性。首先，本研究為橫斷面研究，對觀察到的神經補償機制應謹慎解釋，采用縱向自身對照研究也許能夠進一步證實筆者的推測。其次，不同T2DM 患者治療方案并不相同，不同的藥物可能對本研究結果產生一定偏倚。

綜上所述，本研究發現不伴MCI 的T2DM 患者存在廣泛的腦網絡重組，這種異常可能影響了患者的語義認知功能網絡。此外，高糖可能會引起患者海馬短程FCD 增加。