肌層浸潤性膀胱癌經尿道膀胱腫瘤切除術后輔助化療的研究進展

鄭淑娟，楊建林

1北京市大興區舊宮醫院外科，北京 100076

2首都醫科大學附屬北京同仁醫院泌尿外科，北京 100730

膀胱癌是泌尿系統中常見的惡性腫瘤，根據腫瘤浸潤深度可分為非肌層浸潤性膀胱癌和肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），MIBC的惡性程度高，臨床分期在T期以上，25%～30%的膀胱癌患者確診時即為MIBC。30%～40%的MIBC患者出現淋巴結或遠處轉移，預后較差，若不進行治療，2年死亡率高達85%。本文對MIBC經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）后輔助化療的研究進展進行綜述。

1 MIBC的治療方案

2014版加拿大泌尿外科協會（Canadian Urological Association，CUA）膀胱癌指南、2016版歐洲泌尿外科學會（European Urological Association，EUA）膀胱癌指南、2016版美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南均推薦MIBC的標準治療方式為根治性膀胱切除術（radical cystectomy，RC）加盆腔淋巴結清掃術（pelvic lymph node dissection，PLND）。此手術難度大，術后并發癥發生率高，患者生活質量差，術后5年總生存率偏低，而且約40%的患者在RC術后 5年內復發。但對于 T、N、M期的 MIBC患者推薦使用RC。

隨著醫學的發展，臨床中對MIBC的治療方案有所變化，有學者認為MIBC的標準治療方式為新輔助化療聯合RC，也有學者提出多學科聯合診療是最優選擇。近年來逐漸出現了各種保留膀胱的綜合治療方法。其中比較受臨床認可的是TURBT聯合放療和化療的三聯療法（trimodality therapy，TMT）及基于膀胱部分切除（partial cystectomy，PC）的綜合治療。

單發膀胱腫瘤的MIBC患者才能將TURBT作為治療選擇，不能將單獨行TURBT作為MIBC治愈性的治療選擇。對于分化較好或不能耐受RC的MIBC患者，可行TMT。TURBT較RC的安全性高，其操作簡單，手術時間更短且術中出血量更少，對患者的創傷也較小，主要是對膀胱的損傷小，對術后排尿功能的影響較小，術后進行放化療可通過抑制DNA的轉錄有效殺傷微轉移灶，降低局部復發率。

宋家璈等研究表明，接受TMT方案治療的MIBC患者的5年和10年總生存率分別為67%和39%，5年和10年疾病特異性生存率分別為66%和59%。即使術后復發，仍可進行挽救性RC，且治療效果尚可。謝盛堂的研究表明，TMT治療MIBC的總有效率明顯高于RC，TMT的臨床療效更好，其臨床不良反應并不嚴重，而且停止放化療后可消失，TMT可大幅提高MIBC患者的生活質量，建議廣泛應用于膀胱癌患者的治療中。劉猛對接受不同術式的MIBC患者的生存情況進行比較，結果發現，與接受TURBT治療的患者相比，接受RC治療患者的1、3、5年無腫瘤生存率明顯較高，但1、3、5年總生存率無明顯差異。雖然RC術后患者的無腫瘤生存率高，但其對術者的要求相對較高，且要求在疾病確診3個月內實施手術。有學者指出，實施TURBT時需切除腫瘤基底的固有肌層和所有肉眼可見的腫瘤，達到臨床無瘤狀態，術后根據病理結果，患者還可以選擇所有治療MIBC的方法，包括TMT保留膀胱治療。

2 MIBC行TURBT后的輔助化療

MIBC保留膀胱的綜合治療中，化療通常用于放療患者的化療增敏（同步放化療）、輔助化療和新輔助化療，MIBC最敏感的化療藥物是順鉑。2020版EUA膀胱癌指南中提到，對于MIBC患者，尚不清楚術后立即輔助化療還是復發時再行輔助化療哪種方式更好，但對于術后病理提示T期或淋巴結陽性的患者，如果尚未進行新輔助化療，應進行基于順鉑的聯合輔助化療。在出現腫瘤遠處轉移的情況下，首選化療。在臨床應用中輔助化療的方案和化療方式也不盡相同。

2.1 化療方案

2.1.1 甲氨蝶呤+長春堿+多柔比星+順鉑（MVAC）方案20世紀70～80年代，臨床中將順鉑作為尿路上皮性膀胱癌且轉移時聯合化療方案的藥物基礎，膀胱癌的主要化療方案是MVAC方案。后來的臨床研究證明，在MIBC患者中，MVAC方案可使腫瘤出現完全病理反應（病理分期降至pTNM期），并提高患者的總生存率。

研究表明，MVAC方案能夠明顯改善MIBC患者預后。然而，大多數使用該方案的患者在化療期間出現了3～4級骨髓抑制，1/3的患者出現惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反應，3%～4%的患者死于感染性休克，這限制了其廣泛應用。為避免MVAC的嚴重不良反應，有學者對此方案進行了改良。Viens等研究發現，在每個化療周期中加用的粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）既能保證化療藥物劑量，又能降低化療不良反應。在此基礎上，Sternberg等將傳統MVAC方案改良為DD-MVAC方案（在第3～7天預防性應用G-CSF，每2周為1個周期），隨訪7.3年，發現接受DD-MVAC方案的患者較接受MVAC方案的患者整體反應率、病理學完全緩解率、中位無進展生存期均明顯提高或延長，3～4級白細胞減少及粒細胞減少性發熱的發生率均明顯降低。

2.1.2 吉西他濱+順鉑（GC）方案GC方案也可以作為膀胱癌的一線化療方案，通過全身靜脈輔助化療能夠有效控制腫瘤復發和轉移，提高患者的生存率，其治療效果和安全性尚可。

梅爍等研究顯示，與單純采取手術治療的MIBC患者相比，術后聯合GC方案化療的MIBC患者的近期和遠期療效較好，術后1年復發率較低。翟建坡等對比了改良GC方案和傳統GC方案治療尿路上皮癌的療效和不良反應，改良GC方案化療時28天為1個化療周期，較傳統GC三周方案間隔延遲1周，較傳統GC四周方案第15天少用1次吉西他濱，結果發現，改良GC方案組患者3～4級骨髓抑制的發生率明顯較低。這是因為吉西他濱導致的骨髓抑制一般需要7～10天恢復，延長了吉西他濱給藥間隔時間，使患者自身的骨髓造血細胞有充分的時間進行恢復。

Zargar等的一項多中心回顧性研究比較了GC方案和MVAC方案新輔助化療治療MIBC患者的臨床療效，結果表明，經兩種方案治療的患者病理學部分緩解率無明顯差異，由此可以推測在輔助化療上兩種方案的結果也應該是沒有顯著差異的。

Shirotake等進行了類似的研究，結果表明，經兩種化療方案（MVAC方案和GC方案）治療的患者在腫瘤特異性生存時間方面無顯著差異，MVAC方案能夠更好地降低上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）患者的術后1年復發率，但在不良反應方面似乎略高，而GC方案給藥更加方便，醫護人員及患者更容易接受。從疾病控制的角度看，MVAC方案更加經濟有效，而在疾病治療方面，GC方案的成本-有效率比更好。采用TURBT和全身順鉑為基礎的化療能夠保證患者保留完整膀胱且長期生存。

2.1.3 其他化療方案 順鉑具有腎毒性，部分腎功能不全的MIBC患者不能耐受順鉑化療。有研究指出膀胱切除術后，與單純放療相比，采用5-氟尿嘧啶和絲裂霉素聯合放療的MIBC患者的2年局部無疾病生存率較高，5年總生存期較長，后者可以作為腎積水和腎功能不全患者的化療方案。對于轉移性MIBC不適用順鉑化療的患者，可根據程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）狀態選擇用藥，若PD-L1為陽性，可選擇輔助免疫治療，使用PDL1抑制劑派姆單抗或阿特珠單抗，若PD-L1為陰性，可選擇卡鉑聯合化療。在膀胱浸潤性尿路上皮癌中，腫瘤相關免疫細胞的PD-L1染色具有預測免疫治療療效的作用。與PD-L1低表達或無表達的患者相比，PD-L1高表達患者的免疫治療效果更好。

2.2 輔助化療方法

對于選擇TURBT的MIBC患者，不僅要保留膀胱及其生理功能，還應輔助化療。常用方法包括動脈介入化療、靜脈化療、膀胱灌注化療及動脈灌注化療。目前常用的是動脈介入化療和膀胱灌注化療，主要是通過化療藥物抑制腫瘤細胞的增殖，在一定程度上減少腫瘤復發。

2.2.1 動脈介入化療 經動脈給藥的區域化療（intra-arterial chemotherapy，IAC）可用于MIBC的局部區域治療。其常用的技術包括經股動脈穿刺皮下埋置植入式導管藥盒系統（port catheter system，PCS）、超選擇性膀胱動脈介入化療、經髂內動脈介入化療，以最后一種應用最廣。經髂內動脈介入化療的優勢是藥物集中在腫瘤供血動脈，療效相當于全身靜脈化療的2～4倍，全身不良反應較少，通過膀胱癌的主要供血動脈骼內動脈，化療藥物對膀胱黏膜下肌層、膀胱周圍組織、盆腔周圍淋巴結和血管內可能殘留的腫瘤細胞的殺傷作用較強，可降低腫瘤復發率和轉移風險。袁志浩等研究表明，動脈介入化療后，膀胱腫瘤的供血動脈出現水腫、狹窄甚至閉塞，腫瘤血供減少，生長受限，TURBT術中可見腫瘤縮小變軟，表面蒼白，術中出血量也相對減少，提高了膀胱保留率。

2.2.2 膀胱灌注化療MIBC患者接受TURBT術后應用吡柔比星進行膀胱灌注化療，可提高患者生存率，降低復發率，且患者容易接受。膀胱熱灌注是將化療灌注液加熱后，再將其恒溫、循環并持續灌注進患者膀胱內，利用大容量灌注液的機械沖刷和熱化療的協同增敏作用，能夠有效清除和殺滅殘留的腫瘤細胞和微小病灶，同時減少對正常組織的損傷。膀胱熱灌注化療只作用于膀胱，其黏膜在治療過程中極少將化療藥物吸收入血，通常不會對身體其他器官造成損傷。

2.2.3 動脈灌注化療 李勇等對MIBC患者進行TURBT，術后采取兩種不同的方式（動脈灌注與膀胱灌注）進行輔助化療，結果顯示，動脈灌注組和膀胱灌注組患者的生活質量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），且兩組患者初次化療生活質量均低于術前，3年后均低于初次化療，1個療程后均高于初次化療。動脈灌注組MIBC患者的生存率、初次復發時間、血液系統不良反應發生率、消化系統不良反應發生率均高于膀胱灌注組，而復發率、感染率均低于膀胱灌注組。

有研究表明，對T期MIBC患者進行TURBT治療且術后采用動脈灌注化療聯合膀胱灌注化療，其不良反應輕、患者耐受性良好，不僅避免了尿流改道，還可維持正常的膀胱功能，使患者保持較好的生活質量，且不會明顯降低患者的生存率。

3 MIBC分型與化療

2014年有學者對MIBC組織的分子特征進行研究，將MIBC分為4個分子亞型（ClusterⅠ～Ⅳ型）。ClusterⅣ型具有基底型腫瘤的分子特點，這個亞型的腫瘤無論是否接受新輔助化療，預后均較差，對這類患者，以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因為靶點的靶向治療具有一定的應用價值。

2017年有學者根據MIBC的信使RNA（messenger RNA，mRNA）數據，將其分為管腔-微乳頭型、管腔-浸潤型、單純管腔型、基底-鱗狀細胞癌型和神經元型。其中管腔-浸潤型對含鉑類藥物的新輔助化療敏感性較差，此類患者可以考慮盡早接受手術治療及免疫治療，不進行新輔助化療，避免延誤治療。神經元型患者應采用依托泊苷+鉑類方案治療。

MIBC的病理類型主要包括尿路上皮細胞癌、鱗狀細胞癌和腺癌，其中90%以上是尿路上皮細胞癌。目前對于化療的研究主要是針對尿路上皮細胞癌，膀胱鱗狀細胞癌患者不能從新輔助化療中獲益，但膀胱小細胞癌是一個例外，它的主要治療手段是化療，化療后再進行評估是否需要手術切除膀胱。

4 小結

綜上所述，對于MIBC患者需進行綜合評估，選擇適應證后可進行TURBT治療，術后進行輔助化療可切實改善患者的近期和遠期療效，提高患者的生活質量。希望隨著醫學的發展，能夠找到更好的藥物和更簡單的治療方式使患者獲益。