小細(xì)胞肺癌綜合治療中手術(shù)治療的研究進(jìn)展△

趙晨光，牟巨偉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科，北京 100021

在世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)對2020年全球185個(gè)國家36種腫瘤的發(fā)病率和病死率分析中，乳腺癌首次超過肺癌成為最常見的惡性腫瘤，但肺癌的病死率仍然居于所有惡性腫瘤的首位。中國國家癌癥中心對2015年中國31個(gè)省份501個(gè)地方腫瘤登記處提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺癌是中國男性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，且是男性、女性病死率最高的惡性腫瘤。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）則相對少見。肺腺癌是NSCLC的常見組織學(xué)類型，因而對NSCLC特別是肺腺癌的相關(guān)研究較多，對于SCLC的研究則相應(yīng)較少。本研究關(guān)注的對象則是較為少見的SCLC，其常見的治療方案包括放療、化療、靶向治療、免疫治療，SCLC患者可以從這些治療中獲益，但局限期和晚期患者的生存率經(jīng)過這些治療后似乎進(jìn)入到了一個(gè)平臺期，這時(shí)手術(shù)治療在SCLC治療中的作用開始引起學(xué)者們新的認(rèn)識。因此，本研究旨在總結(jié)當(dāng)下SCLC治療中手術(shù)治療的研究進(jìn)展。

1 手術(shù)治療在SCLC中的作用

1.1 手術(shù)治療在不同腫瘤分期中的應(yīng)用

早在20世紀(jì)50、60年代，手術(shù)治療是SCLC的主要治療方案，70年代之后，SCLC患者從放射治療及化療中獲得了更好的生存率，手術(shù)治療就不再是SCLC的首選治療方案。再后來的一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行手術(shù)治療的早期SCLC患者生存率得到了提高。特別是對于一些混合型SCLC或者是對化療耐藥的患者，手術(shù)治療的優(yōu)勢不斷體現(xiàn)出來。因而美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2021年第2版SCLC診療指南認(rèn)為縱隔淋巴結(jié)陰性即臨床分期中Ⅰ～ⅡA期（TNM分期中的T、N期）的SCLC患者適宜行手術(shù)治療。在2020年中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）制定的首部SCLC診療指南中，同樣認(rèn)為腫瘤TNM分期為T、N期的SCLC患者適合手術(shù)治療。Jin等回顧性分析了美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中 2004—2013年的2129例SCLC患者，入選病例的TNM分期為 TN、TN、TN和 TN期，接受手術(shù)治療+同步放療或僅行手術(shù)治療的SCLC患者較單純放療的患者總生存期（overall survival，OS）及肺癌特異性生存期（lung cancer-specific survival，LCSS）更長，且手術(shù)治療聯(lián)合放療與單純手術(shù)治療在OS和LCSS上無顯著性差異。Zhong等在經(jīng)過了胸外科和腫瘤科等多學(xué)科會診（multi-disciplinary treatment，MDT）后為患者實(shí)行輔助治療（最多為4個(gè)治療周期），再經(jīng)過MDT討論評估患者是否進(jìn)行根治性手術(shù)，對于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者，手術(shù)治療的患者較放射治療有較好的OS和LCSS；對于腫瘤分期為TN期和TN期的SCLC患者來講，并不能從手術(shù)治療中獲益。同樣，Xu等對2010—2015年SEER數(shù)據(jù)庫中SCLC患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)除了腫瘤分期為ⅡB期的SCLC患者不能通過手術(shù)治療提高OS之外，腫瘤分期為Ⅰ、ⅡA、Ⅲ、Ⅳ期的SCLC患者OS都能通過手術(shù)治療得到延長。Combs等和Paximadis等研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療能給腫瘤分期為Ⅰ期的SCLC患者帶來生存獲益。陳冉回顧性分析了50例腫瘤分期為Ⅱ～ⅢA期的SCLC患者，結(jié)果顯示，包含手術(shù)治療在內(nèi)的綜合治療組患者1、2、3、5年生存率均高于不包含手術(shù)治療的治療組。Takei等在日本肺癌登記聯(lián)合委員會對全國的登記信息進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療對于早期SCLC患者，特別是Ⅰ期的患者有較好的生存獲益，Ⅱ期的患者也可以考慮進(jìn)行手術(shù)治療。Wakeam等研究發(fā)現(xiàn)，早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者更能從手術(shù)治療中有更好的生存獲益。綜合上述研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療在早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者治療中廣泛適用，對于中期乃至晚期的SCLC患者是否可以從手術(shù)治療中獲益，尚無一致的結(jié)果。

1.2 手術(shù)治療在高齡SCLC患者治療中的應(yīng)用

隨著老年人口比例的逐漸升高，對于老年SCLC患者的治療也應(yīng)該得到關(guān)注。Schild等分析了146例年齡80～92歲的SCLC患者治療方式與預(yù)后之間的關(guān)系，共分為4組，依次為不接受任何治療組、僅接受化療組、接受化療和局部治療組（胸部放療或手術(shù)治療）及僅接受局部治療組，研究發(fā)現(xiàn)，不論是局限期還是廣泛期的SCLC患者，接受化療聯(lián)合局部治療組（胸部放療或手術(shù)治療）患者的中位OS和2年生存率均高于其他組，然而患者接受化療聯(lián)合胸部放療較化療聯(lián)合手術(shù)治療的OS更長，但沒有詳細(xì)的數(shù)據(jù)描述，不過通過和其他治療組的對比來看，患者接受化療聯(lián)合手術(shù)治療較單純接受化療獲益明顯。

2 手術(shù)方式的選擇

不論是NCCN的SCLC指南還是CSCO的首部SCLC診療指南，均建議對適宜進(jìn)行手術(shù)治療的SCLC患者進(jìn)行解剖性肺葉切除+肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃，但在腫瘤精準(zhǔn)治療的時(shí)代，亞肺葉手術(shù)越來越盛行，亞肺葉則包括肺段切除和肺楔形切除術(shù)。學(xué)者們普遍認(rèn)為對于SCLC患者的治療，應(yīng)選擇解剖性切除，例如肺葉切除、肺段切除術(shù)等，肺楔形切除術(shù)不能作為治療目的的手術(shù)方式。

為評估肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)對OS的影響，Liu等回顧性分析了SEER數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行手術(shù)治療的腫瘤分期為TNM期的SCLC患者，結(jié)果顯示，對于T期（≤3 cm）的腫瘤，肺葉切除術(shù)可以獲得較好的局部控制并使患者生存獲益，亞肺葉切除術(shù)則不能獲得這樣的效果；對于T期的腫瘤，接受肺葉切除術(shù)和亞肺葉切除術(shù)患者的OS和LCSS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），亞肺葉切除術(shù)患者的病死率更高；關(guān)于肺段切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)，經(jīng)過傾向評分匹配之后發(fā)現(xiàn)，接受肺段切除術(shù)相較于接受肺楔形切除有更好的OS，兩組患者LCSS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，對于TNM期的SCLC患者，應(yīng)優(yōu)先選擇行肺葉切除術(shù)，對于不能耐受肺葉切除術(shù)的患者則應(yīng)優(yōu)先選擇肺段切除術(shù)。Wakeam等研究中也發(fā)現(xiàn)，接受肺葉切除術(shù)較接受亞肺葉切除術(shù)SCLC患者有更好的生存獲益。

Nakanishi等回顧性分析了5例接受順鉑+依托泊苷化療聯(lián)合放療后出現(xiàn)腫瘤殘留或腫瘤進(jìn)展后進(jìn)行了挽救性手術(shù)治療的SCLC患者，2例患者接受了肺楔形切除術(shù)，3例患者接受了肺葉切除術(shù)，其中1例患者接受了肺楔形切除術(shù)術(shù)后出現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，在第46個(gè)月死亡，其余患者至文章發(fā)表時(shí)仍無腫瘤的復(fù)發(fā)，5例患者的3年生存率和5年生存率的預(yù)估值為100%和67%，研究認(rèn)為在部分經(jīng)過放化療之后仍有腫瘤殘余或腫瘤進(jìn)展的患者行挽救性手術(shù)治療，對SCLC的控制有良好效果。Zhao等研究結(jié)果顯示，雖然在過去10年里全肺切除術(shù)在SCLC中的應(yīng)用逐漸減少，但是全肺切除術(shù)聯(lián)合化療或者放療仍可以取得不錯(cuò)的生存結(jié)果。Schreiber等研究結(jié)果顯示，將研究患者分為肺葉手術(shù)組、亞肺葉手術(shù)組、全肺切除手術(shù)組和不手術(shù)組，中位OS肺葉手術(shù)組最長，全肺切除手術(shù)組較亞肺葉手術(shù)組短，不手術(shù)組最短。Weckler等研究結(jié)果顯示，9例全肺切除術(shù)患者的生存率并沒有表現(xiàn)出顯著升高，因而在保證R切除的前提下，因盡量避免全肺切除術(shù)。

3 手術(shù)治療在SCLC轉(zhuǎn)移瘤治療中的作用

SCLC具有生長迅速、發(fā)生轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差等特性，最常見的轉(zhuǎn)移部位是淋巴結(jié)、腦、肝、腎上腺、骨和骨髓等，也有轉(zhuǎn)移至胃、甲狀腺、腮腺、闌尾和卵巢等，在上述發(fā)生闌尾和卵巢轉(zhuǎn)移的病例報(bào)道中，研究者對報(bào)道病例進(jìn)行了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除治療。其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多少是影響SCLC患者預(yù)后的一個(gè)重要因素，多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者預(yù)后最差，特別是同時(shí)伴腫瘤直徑大于4 cm時(shí)。一項(xiàng)較早的回顧性研究結(jié)果顯示，對臨床分期N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，接受手術(shù)組較不接受手術(shù)組有顯著的生存獲益；然而對于臨床分期N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，接受手術(shù)組與不接受手術(shù)組生存獲益比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是某些研究結(jié)果顯示，N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者也可以從手術(shù)治療中取得生存獲益。

不同年齡SCLC患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的臟器不同，年齡較小（≤59歲）的患者常發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，年齡較大（＞59歲）的患者常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。對于腦轉(zhuǎn)移的SCLC治療，目前較多采取立體定位放療、伽馬刀治療、全腦放療等，當(dāng)腦轉(zhuǎn)移腫瘤因?yàn)檎嘉恍?yīng)出現(xiàn)腦水腫、顱內(nèi)壓增高等，可以通過手術(shù)來減緩癥狀。Untch等報(bào)道了1例SCLC腎上腺轉(zhuǎn)移合并腎上腺腺瘤患者，接受化療后原發(fā)病灶縮小，但腎上腺持續(xù)增大，進(jìn)行腹腔鏡腎上腺腫物切除后證實(shí)為腎上腺轉(zhuǎn)移合并腎上腺腺瘤，研究認(rèn)為手術(shù)切除是治療孤立轉(zhuǎn)移灶的首選方案。Gao等研究了其所在醫(yī)院10年內(nèi)SCLC脊柱轉(zhuǎn)移引起椎管壓迫的手術(shù)治療經(jīng)驗(yàn)，由于腫瘤對椎管的壓迫，及時(shí)進(jìn)行椎管減壓能極大程度上改善患者的生活質(zhì)量。通常廣泛期的SCLC患者一般情況較差，目前多采用的是姑息治療，對于廣泛期SCLC手術(shù)治療的研究相對較少。

4 小結(jié)與展望

無論是病例回顧性分析還是國內(nèi)外指南，手術(shù)治療在早期SCLC患者治療中的地位已經(jīng)得到了認(rèn)可，在一些回顧性研究中也可以看到中晚期的SCLC患者在接受綜合治療的同時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，生存率也得到了提高。在對SCLC患者進(jìn)行手術(shù)治療時(shí)，在保證R切除的前提下，盡可能地行解剖性肺葉切除術(shù)，其次是肺段切除術(shù)，盡量避免行全肺切除術(shù)和肺楔形切除術(shù)。對于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者，N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC尚可以通過手術(shù)治療來取得好的生活獲益。對于廣泛期SCLC患者的治療，除了因?yàn)檗D(zhuǎn)移腫瘤破壞相關(guān)組織或者因?yàn)槟[瘤的壓迫作用影響患者生活時(shí)行手術(shù)治療外，普遍采取的是姑息性的治療。總的來講，手術(shù)治療在SCLC治療中的作用逐漸得到重視，但是在中晚期患者中的應(yīng)用相對較少，特別是N期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的SCLC患者，還需要更多的研究來評估手術(shù)的效果。因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性的存在，使化療、放療治療效果不佳，特別是混合性SCLC在治療過程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，是否此時(shí)選擇手術(shù)治療，值得進(jìn)一步探討研究。相信在未來，手術(shù)治療在SCLC患者的治療中能發(fā)揮更多的作用。