住院2型糖尿病男性患者骨質疏松相關危險因素分析

劉倩 張捷 申睿婷 張景云 張秋梅

天津醫科大學朱憲彝紀念醫院 天津市內分泌研究所 國家衛生健康委員會激素與發育重點實驗室 天津市代謝性疾病重點實驗室，天津 300134

隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松與2型糖尿病的患病率日益增加。大量研究證實2型糖尿病與骨質疏松及其骨折風險增加相關[1-2]。我國糖尿病人群骨質疏松患病率為37.8 %[3]，50歲以上男性骨質疏松患病率為6.46 %[4]。盡管女性骨質疏松的患病率高，但是男性骨質疏松骨折后死亡率更高，預后更差[5]。加強對男性骨質疏松癥的診斷及治療刻不容緩。本研究針對住院的男性2型糖尿病患者進行多因素回歸分析，探討男性2型糖尿病患者發生骨量減少、骨質疏松的相關危險因素，以便指導臨床更早地發現骨質疏松高危人群。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1月至2020年1月在天津醫科大學朱憲彝紀念醫院(代謝病醫院)內分泌科住院的年齡≥50歲的男性2型糖尿病患者370例。均符合1999年WHO糖尿病診斷標準。排除標準為：①甲狀腺、甲狀旁腺、庫欣綜合征等內分泌疾病以及類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等風濕免疫性疾病，腫瘤以及嚴重肝腎功能異常患者。②長期臥床、近期或長期服用糖皮質激素、性激素、維生素D、鈣劑、噻唑烷二酮類等影響骨代謝藥物的患者。③1型糖尿病、特殊類型糖尿病。經篩選后共有370名患者進入本研究，患者的年齡在50～75歲之間，平均年齡為(59.7±6.4)歲。入選對象均按醫學倫理委員會要求簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料采集：記錄患者身高、體重、腰圍、臀圍、年齡、糖尿病病程、是否存在長期大量飲酒及吸煙史以及合并癥情況，計算體質指數(BMI)。

1.2.2生化指標測定：患者均禁食12 h，次日清晨空腹取靜脈血，德國Bayer公司全自動生化儀測定肝腎功能、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、同型半胱氨酸(HCY)等生化指標，草酸鹽結合法測定血清鈣、尿鈣，鉬磷酸胺法測定血清磷、尿磷，酶比色法測定血清堿性磷酸酶(ALP)，化學發光法測定游離甲功，高壓液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；免疫散射比濁法檢測尿白蛋白，酶法檢測尿肌酐，計算尿白蛋白/肌酐(尿ACR)。酶聯免疫吸附法測定空腹血糖、空腹胰島素及空腹C 肽，用穩態模型HOMA-IR反映胰島素抵抗，HOMA-β 反映基礎胰島素的分泌。

1.2.3骨密度測定：由兩名固定的技術員，應用雙能X線骨密度儀(GE公司 Lunar Prodigy)檢測受試者腰椎1-4正位、股骨頸、全髖的骨密度，每日均對儀器進行質控檢測，變異系數：腰椎0.98 %，股骨頸與全髖0.79 %。

1.3 診斷標準

根據世界衛生組織1994年的骨質疏松診斷標準，年齡≥50歲男性：T值≥-1為正常BMD，-2.5

糖尿病并發癥診斷標準，確診糖尿病后，經過醫療機構明確診斷患缺血性腦卒中、冠狀動脈性心臟病、下肢血管病變，糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎臟疾病。其中大血管病變包括：缺血性腦卒中、冠心病、下肢血管病變。微血管病變包括：糖尿病視網膜病變、周圍神經病變及腎病。確診大血管病變≥1項，判定為合并糖尿病大血管并發癥，確診微血管病變≥1項，判定為合并糖尿病微血管并發癥。具體標準為：①缺血性腦卒中：既往病史或經CT或MRI證實。②冠狀動脈性心臟病：有典型心絞痛或心梗病史，或經冠脈造影或冠脈CT證實。③下肢血管病變：觸診足背動脈搏動減弱，下肢動脈彩超：動脈內膜增厚(1 mm)、斑塊及狹窄(>30 %)，存在以上3種病變之一。微血管病變診斷標準依據中國 2型糖尿病防治指南(2017 年版)[5]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 患者一般資料比較

370例男性2型糖尿病患者，骨量正常組123例、骨量減少組180例、骨質疏松組67例。3組患者腰臀比、血清鈣、磷、血尿酸、血肌酐、HCY、ALP、TSH、尿鈣/尿肌酐、吸煙及飲酒習慣上差異無統計學意義，而年齡、糖尿病病程、BMI、BUN差異有統計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 三組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical features and laboratory results among three groups of patients

2.2 糖代謝指標比較

3組患者的糖代謝相關指標中，糖化血紅蛋白、HOMA-β差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2 三組患者糖代謝指標比較Table 2 Comparison of laboratory results with glucose metabolism among three groups of patients

2.3 脂代謝指標比較

與骨量正常組相比，骨量減少以及骨質疏松組患者的膽固醇水平尤其LDL-C水平偏高，差異有統計學意義(F=19.040，P<0.05)，見表3。

表3 三組患者脂代謝指標比較Table 3 Comparison of laboratory results with lipid metabolism among three groups of patients

2.4 糖尿病微血管及大血管并發癥情況

3組患者中，微血管與大血管并發癥的患病率差異有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

表4 三組患者血管并發癥比較Table 4 Comparison of microvascular and macrovascular complications among three groups of patients

2.5 2型糖尿病男性患者骨密度影響因素分析

將年齡、病程、BMI、糖化血紅蛋白、LDL-C、TG、HOMA-β(連續性變量)以及是否患有微血管并發癥(無微血管并發癥=0，有微血管并發癥=1)、大血管并發癥(無大血管并發癥=0，有大血管并發癥=1)作為變量帶入多元回歸方程，結果顯示，與骨量正常組患者相比，年齡、病程、糖化血紅蛋白是住院男性2型糖尿病患者發生骨量減少的危險因素。而年齡、病程，糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白、伴有糖尿病微血管與大血管并發癥是這些患者發生骨質疏松的危險因素，見表5。

表5 2型糖尿病男性合并骨量減少及骨質疏松危險因素分析

3 討論

本研究中，2型糖尿病男性住院患者骨量減少患病率為48.6 %，骨質疏松患病率為18.1 %，骨質疏松患病率明顯高于我國50歲以上男性平均水平[4]。骨質疏松危險因素除了與許多研究相似的年齡與糖尿病病程外[1,3,7-8]，還包括HbA1c、LDL-C以及糖尿病微血管與大血管并發癥。

HbA1c是骨量減少與骨質疏松的危險因素，與多項研究結論一致[7-8]。HbA1c的升高表明患者血糖控制欠佳，高血糖可以誘導糖基化終末產物(AGEs)的形成，AGEs破壞膠原的結構導致骨強度減低。成骨細胞在高糖環境下Wnt信號通路活性降低，氧化應激增加，PPARγ2激活導致骨髓間充質干細胞成脂分化增加，成骨分化減少[2,8-10]。Meta分析顯示，長期的高血糖可能會減少骨轉換，導致骨代謝失衡[11]。AGEs不僅顯著抑制成骨細胞增殖，分化、礦化，促進其凋亡，還可以升高AGEs受體(RAGEs)的表達[9]。AGEs-RAGEs相互作用介導氧化應激導致血管并發癥發生發展[9-10]。

我們的研究中，糖尿病微血管與大血管并發癥都是骨質疏松的危險因素，與國內外研究一致[7,10,12-13]。血管病變導致血流異常，RhoA / Rho相關激酶和Src /血管內皮鈣黏著蛋白信號通路激活以及Akt失活導致骨髓血管內皮細胞功能紊亂，并可能引起血管內皮生長因子信號傳導改變導致骨重建受累[14]。微血管并發癥中的周圍神經病變導致軸突運輸受損和/或游離神經末梢減少，可以引起降鈣素基因相關肽、P物質分泌減少，兒茶酚胺分泌增加等局部或全身的神經遞質釋放發生改變，也可以引起患者步態改變使骨骼受到異常壓力出現微損傷，感覺功能障礙還可以影響骨骼血流灌注，最終導致骨質量和骨密度下降[13]。糖尿病腎病早期高血糖高濾過狀態導致尿鈣排泄增加，長期則導致繼發性甲狀旁腺功能亢進，進一步發展，則可能影響腎臟1,25羥化酶的作用，影響維生素D、PTH的合成及代謝，晚期尿毒癥可導致腎性骨營養不良[2]。周圍神經病變、冠心病等糖尿病血管并發癥，可以引起炎癥因子水平升高[8-9]，也可以造成患者運動能力受限，失能導致廢用性骨質疏松發生可能增加，這些均對骨骼造成不良影響。我們的研究中，LDL-C也是骨質疏松的危險因素。研究[15-16]顯示骨密度與TC和LDL-C之間呈負相關。動脈粥樣硬化促進大血管與微血管并發癥的發生發展，這其中，LDL-C起重要作用，高膽固醇與骨吸收增加和骨形成減少相關[16]。高膽固醇抑制TGF-β/ BMP2和Wnt信號通路，抑制成骨細胞分化，氧化的LDL還促進間充質干細胞成脂分化，誘導RANKL介導的破骨細胞分化[16]，最終導致骨質疏松發生。

綜上所述，2型糖尿病男性住院患者由于糖、脂代謝紊亂與糖尿病相關并發癥的相互作用導致骨質疏松發生風險升高。臨床工作中，加強血糖、血脂及并發癥控制的同時，要著重在具有上述危險因素的患者中進行骨質疏松癥的篩查，及時診治、預防骨質疏松及其骨折的發生。