他莫昔芬治療特發性少弱精子癥的有效機理分析

鄭厚斌 朱勝輝 詹華深 王詩揚 張欣宗 劉晃

特發性少弱精子癥一直是生殖男科臨床面對的難題,也是影響男性不育治療進展的瓶頸,其治療方式的有效性也尚未得到國內外的公認［1］。《EAU2020 性與生殖健康/勃起功能障礙(ED)指南》提示他莫昔芬可作為治療特發性少弱精子癥的備選藥物,但臨床和實際應用中卻效果不一,其作用機理也尚不明確,有待臨床考證［2］。本研究回顧性分析了196 例特發性少弱精子癥患者的臨床資料,發現他莫昔芬治療后可能提高體內雄激素的水平,促進精子參數改善,具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1～12 月在本院男科門診就診的196 例男性不育患者,年齡23～57 歲,平均年齡(33.13±7.96)歲。其中原發不育166 例,繼發不育30 例。所有患者治療前均簽署藥物使用同意書,并能堅持治療3 個月,治療前后均檢查精液常規和激素六項。

1.2 納入標準 ①參照世界衛生組織男性不育診療指南［3］,符合男性不育診斷標準；②參照《世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》［4］符合少弱精子癥診斷標準；③能堅持連續治療3 個月；④治療前未使用過其他藥物；⑤染色體正常,AZF 基因無缺失。

1.3 排除標準 ①排除遺傳性疾病；②排除精索靜脈曲張；③排除全身性疾病或慢性病史；④排除特殊職業和有毒性物質接觸史；⑤排除他莫昔芬藥物禁忌證。

1.4 治療方法 使用枸櫞酸他莫昔芬片(揚子江藥業集團有限公司,國藥準字H32021472,規格：10 mg/片)進行治療,10 mg,b.i.d.,早晚餐后口服,連續治療3 個月為1 個療程。

1.5 檢測方法

1.5.1 精液分析 參照《世界衛生組織人類精液檢查與處理實驗室手冊》［4］進行精液參數的分析,精子濃度≥15×106/ml,前向運動精子百分率≥32%為正常；治療后精子濃度、前向運動精子百分率任一項指標有提高者為有效,無提高或者下降者為無效。經過3 個月治療,根據治療前后的精子質量改變狀況分成A 組(有效)和B 組(無效)。

1.5.2 激素六項 采晨間外周靜脈血用電化學免疫發光法進行雌激素和雄激素水平的測定［5］。

1.6 觀察指標 分析治療效果,比較兩組患者治療前后激素水平。

1.7 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果分析 經過3 個月治療,患者治療有效117 例(A 組),無效79 例(B 組),有效率為59.69%。其中A 組中精子密度提高78 例,前向運動精子百分率提高68例,精子密度和前向運動精子百分率同時提高29例。

2.2 兩組治療前后激素及共增值水平比較 兩組治療前、治療后的雌激素及其增值比較,差異均無統計學意義(P>0.05),且兩組患者治療前雄激素比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,A 組雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml 均高于B 組的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后激素及共增值水平比較 (,pg/ml)

表1 兩組治療前后激素及共增值水平比較 (,pg/ml)

注：與B 組比較,aP<0.05

3 討論

由于病因不明,特發性少弱精子癥的治療一直缺乏有效、規范化的方案和指南,臨床上多以經驗性藥物治療為主要手段,目前治療特發性少弱精子癥的主要藥物有：維生素E 等抗氧化劑、左卡尼汀、他莫昔芬或氯米芬等雌激素受體拮抗劑、以睪酮為代表的雄激素、中醫中藥等［6］。WHO 指南指出：他莫昔芬治療特發性少弱精子癥由于缺乏大樣本的隨機對照試驗研究證據,其效果尚不明確［2］。因此國內外對于他莫昔芬改善精子參數的觀點也不一。Mandar 等［7］發現他莫昔芬治療會造成大鼠精子核體的失衡,從而影響精子質量。Sadeghi 等［8］也研究發現在動物樣本中使用不同研究劑量的他莫昔芬治療后,小鼠的魚精蛋白缺乏和DNA 缺陷數量顯著增加。而Paffenholz 等［9］認為他莫昔芬能有效地提高精子總數和運動能力,是治療特發性少弱精子癥的安全性藥物。本研究對196 例特發性少弱精子癥的患者進行他莫昔芬治療也發現：經過3 個月治療,有117 例患者的精子參數有改善,其中精子密度提高78例,前向運動精子百分率提高68例,精子密度和前向運動百分率同時提高29 例,這與國內的研究結果相一致［10-12］。因此在經驗性治療藥物的選擇中,他莫昔芬確實能起到改善精子參數的有效作用。

眾所周知,他莫昔芬是目前使用最為廣泛的雌激素受體拮抗劑,它可以競爭性結合下丘腦、垂體的雌激素受體,降低雌激素活性,抑制外周血液循環中雌激素的負反饋調解作用,從而誘發小丘腦垂體內的促性腺激素釋放激素和促性腺激素的分泌,提高血清卵泡刺激素和黃體生成素的濃度,增加睪丸生精小管內睪酮的濃度,促進精子的發生。Marchiani 等［13］從代謝角度研究他莫昔芬治療的兔子發現,他莫昔芬治療特發性少弱精子癥時,雖然可以改善部分精子的運動能力,但它也可能對精子形態造成一定的損害,并增加自發頂體反應,無法恢復對孕酮的反應性,其受精潛能下降。前期研究也發現,雖然他莫昔芬能夠影響精子參數,提高精子濃度,但對精子活力改善不明顯［14］。本研究再次證實,在精子參數改善的有效組中,精子密度提高78 例,前向運動精子百分率提高68 例,精子密度和前向運動精子百分率同時提高29 例。其原因可能與患者體內激素水平的改變有關系,本文分析了患者治療前后的雌激素和雄激素水平發現,兩組雌激素治療前后及其增值比較,差異均無統計學意義(P>0.05),且兩組患者治療前雄激素比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,A 組雄激素(21.11±6.31)pg/ml、雄激素增值(4.61±7.61)pg/ml均高于B組的(19.33±5.76)、(1.38±8.52)pg/ml,差異均無統計學意義(P<0.05)。因此我們認為,他莫昔芬治療特發性少弱精子癥的有效機理可能與其調節體內睪酮的水平有密切關系,只有當睪酮水平提高到一定程度,精子參數才會出現相應的改善。這也可能是有學者［15］使用他莫昔芬聯合小劑量睪酮治療特發性少弱精子癥能夠取得良好效果的原因之一。

綜上所述,他莫昔芬治療特發性少弱精子癥可以取得一定的效果,其對于精子參數的改善可能與體內睪酮濃度的提高有密切關系,只有當睪酮水平增長到一定程度后,精子參數才會相應提高,建議在臨床使用他莫昔芬治療特發性少弱精子癥的過程中密切監測睪酮的變化,這將給臨床用藥提供一定參考。