早產兒暫時性低甲狀腺素血癥的影響因素分析

單照茜 宋春蘭 朱琳 崔君浩

早產兒暫時性低甲狀腺素血癥（Transient hypothyroxinemia of premature，THOP）是早產兒暫時性甲狀腺功能障礙最常見的類型，主要表現為四碘甲狀腺原氨酸（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平低，但促甲狀腺激素（TSH）正常[1，2]。研究表明，甲狀腺激素對嬰兒神經系統及體格發育極為關鍵[2]。維生素D是一種類固醇衍生物，早產兒維生素D缺乏和不足的發生率較高[3]，出生后補充維生素D已成為共識[4]。研究發現維生素D與多種早產兒疾病，如呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發育不良、新生兒壞死性小腸結腸炎、黃疸及早產兒感染性疾病等具有一定的相關性[5～9]。體外研究顯示，維生素D可調節垂體TSH分泌及促進大鼠甲狀腺細胞生長[10]。但目前有關早產兒維生素D水平與甲狀腺功能關系的研究較少。本研究旨在進一步研究維生素D水平與早產兒THOP的關系，為防治早產兒THOP提供依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象選取2019年1～12月胎齡<36周并于出生后24h入住我科的早產兒437例為研究對象。根據生后7d是否診斷為THOP分為THOP組和非THOP組。排除標準：母親患甲狀腺疾病、孕期吸煙、應用影響甲狀腺功能藥物，早產兒患嚴重先天性畸形及資料不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 收集母親分娩時年齡、學歷、孕期合并癥、產前3個月補充維生素D及產前應用糖皮質激素情況。目前我國孕產婦維生素D推薦攝入量為600U/d[11]。故根據產婦產前3個月補充維生素D的情況分為未補充、補充不足（間斷補充或每日補充<600U/d）和足量補充（每日補充≥600U/d）。記錄早產兒胎齡、出生體重、性別、分娩方式、是否為多胎、Apgar評分、出生季節、是否應用白蛋白、多巴胺（DA）、肺泡表面活性物質（PS）以及機械通氣等情況。

1.2.2 標本采樣及檢測 采集早產兒出生時和出生后7天清晨空腹外周靜脈血2ml。免疫化學發光法測定血清總甲狀腺素（TT4）、總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）和TSH。采用英國IDS公司酶聯免疫試劑盒進行25-（OH）D檢測。操作步驟均嚴格按照說明書執行。患兒治療方案均相對穩定，且無維生素類藥物及鈣劑服用史。

1.2.3 診斷標準 ①THOP診斷標準：血清TT4濃度在出生后第7天總體所測值的第10百分位（P10）以下，TSH濃度在正常范圍或低于正常范圍（<10μIU/ml）[12]。②按照《兒童微量營養素缺乏防 治建議》，血清25-（OH）D>20ng/ml（50nmol/L）為正常，15～20ng/ml（37.5～50nmol/L）為不足，<15ng/ml （37.5nmol/L）為缺乏，≤5ng/ml（12.5nmol/L）為嚴重缺乏[13]。③PS應用指征：胎齡小于28周，無論母親分娩前是否應用糖皮質激素；新生兒出生后出現進行性加重的呼吸困難，且胸片提示呼吸窘迫綜合征。機械通氣指征：參見《實用新生兒學》[1]。DA應用指征：低血壓經擴容不能糾正、排除血容量不足且持續4h以上的少尿或無尿。

1.3 統計學方法采用SPSS 16.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以構成比或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗；單因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 早產兒一般情況比較本研究共納入437例早產兒，其中THPO組59例、非THOP組378例。兩組在分娩方式、性別、多胎、小于胎齡兒、窒息、出生季節、持續氣道正壓通氣治療（CPAP）應用方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。THOP組患兒在胎齡和出生體重方面顯著低于非THOP組，而在應用PS、應用DA、機械通氣及出生時和出生后7天25-（OH）D缺乏與嚴重缺乏占比方面顯著高于非THOP組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組在出生時25-（OH）D及出生后7天25-（OH）D的各個缺乏程度方面差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 早產兒一般情況比較[n（%）]

2.2 母親一般情況比較兩組在母親受教育程度、產前激素應用、妊娠期糖尿病、產前維生素D補充方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。但THOP組母親年齡和妊娠期高血壓發生率均高于非THOP組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 母親一般情況比較[n（%）]

2.3 兩組早產兒出生時和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較兩組早產兒在出生時和出生后7天的25-（OH）D水平比較差異均有統計學意義（P<0.05），且兩組出生后7天的25-（OH）D水平均低于出生時的，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組早產兒出生時和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較（±s，nmol/L）

表3 兩組早產兒出生時和出生后7天血清25-（OH）D 水平比較（±s，nmol/L）

組別 例數 出生時 出生后7天 t P THOP組 59 34.74±11.12 21.79±12.05 9.18 <0.05非THOP組 378 42.76±4.90 36.46±17.87 6.63 <0.05 t-9.44 -6.09 P<0.05 <0.05

2.4 早產兒發生THOP影響因素的Logistic回歸分析單因素Logistic回歸分析結果顯示：胎齡、出生體重、應用PS、DA、機械通氣、母親年齡、妊娠期高血壓、出生時25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是THOP的影響因素，其中胎齡和出生體重是保護因素，應用PS、DA、機械通氣、母親年齡、妊娠期高血壓、出生時25-（OH）D和出生后7天25-（OH）D是發生THOP的危險因素。見表4。

表4 早產兒發生THOP的單因素Logistic回歸分析

續表4

3 討論

甲狀腺激素在早產兒生長發育中具有重要作用，即使圍產期存在暫時性甲狀腺功能低下也可能導致早產兒不可逆的腦損傷，引起早產兒認知能力下降、腦癱等。THOP是最常見的甲狀腺功能低下的表現，特征性表現為TT4和FT4明顯降低，但TSH水平正常[14]。THOP多見于早產兒，尤其是早產極低出生體重兒，可能由于下丘腦-垂體-甲狀腺軸發育不成熟導致暫時性的甲狀腺功能障 礙[15]。但THOP的病因尚不完全明確，目前維生素D 在肌肉、心血管、糖尿病、癌癥、自身免疫和炎癥反應等中的作用逐漸被關注[16]，而其與甲狀腺疾病的關系成為研究熱點。多個研究表明，維生素D缺乏和（或）維生素 D受體基因多態性可影響免疫細胞的凋亡，導致甲狀腺損傷[17～19]。同時研究發現出生后第7天T4降至最低值，且由于TT3、FT4、FT3、TSH及甲狀腺球蛋白在THOP評估中存在局限性和非特異性，因此第7天時的TT4值被認為更適宜用于評價早產兒是否發生THOP[20]。故本研究采用出生后7天為診斷THOP的觀察節點。

維生素D是一種多效類固醇激素，皮膚光照合成是人體中維生素D的主要來源，其他來源于食物和某些維生素D制劑。維生素D首先在肝臟經單氧酶系統中的羥化酶生成25-（OH）D，然后由血漿中特異性球蛋白轉運至腎小管上皮細胞，在1-α羥化酶作用下，轉變為1，25-二羥維生素D[1，25-（OH）2D]，即活性維生素D。因此血清25-（OH）D是維生素D代謝的中間產物，又是合成活性1，25-（OH）2D的前體，是人體血液中主要的循環形式，臨床上常通過檢測25-（OH）D水平來確定維生素D的狀態[21]。25-（OH）D在細胞代謝、胎兒宮內生長和體內氧化應激平衡中發揮重要作用，缺乏25-（OH）D可導致多種疾病發生[22，23]。本研究結果顯示THOP組出生時和出生后7天的25-（OH）D缺乏與嚴重缺乏比例明顯高于非THOP組，差異有統計學意義；但在非THOP組中出生后7天的25-（OH）D<15ng/ml也存在較高的比例；單因素分析也提示出生時和出生后7天25-（OH）D水平均對THOP的發生有影響。因此，25-（OH）D水平與THOP的發生可能存在相關性，低25-（OH）D水平是早產兒THOP的又一危險因素。

維生素D缺乏普遍存在，已成為全球性的公共衛生問題。早產兒是維生素D缺乏的高危人群，THOP可使早產兒疾病發生率和死亡率升高，并可導致遠期神經發育障礙。本研究發現低25-（OH）D水平是早產兒THOP發生的危險因素。因此，加強孕期和出生早期維生素D 的補充能預防THOP的發生，改善早產兒的遠期預后。