乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證

張建微 林朝春 石靈芳

近幾十年，隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和綜合治療水平的提高，乳腺癌患者5年生存率高達(dá)76%～92%[1]。但上肢淋巴水腫是乳腺癌術(shù)后常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為上肢腫脹、疼痛、僵硬和身體形象改變[2，3]。乳腺癌術(shù)后淋巴水腫的發(fā)生率為5.6%～ 63.4%，由于不同研究者對患者隨訪時間以及評估方法不同導(dǎo)致差異較大[4，5]。早期識別和治療上肢淋巴水腫是防止其發(fā)展、提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵[6]。本研究構(gòu)建并驗(yàn)證乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的風(fēng)險預(yù)測模型，為其早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月～2018年12月在我院手術(shù)治療的乳腺癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為乳腺癌；②根治性手術(shù)，術(shù)后生存時間≥1年；③臨床病例資料完整，隨訪可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診時出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪1年中出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；②雙側(cè)乳腺癌；③合并其他原因引起水腫，如心源性、肝源性、腎源性水腫等；④上肢有嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)史。最終325例乳腺癌患者符合標(biāo)準(zhǔn)，作為建模組。選取2019年3月～2020年2月我院57例符合同樣標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者作為驗(yàn)證組，驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。

1.2 上肢淋巴水腫的診斷使用卷尺測量雙側(cè)上肢腕關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)上、下10cm的周徑，任一點(diǎn)的兩臂間周徑相差≥2cm診斷為淋巴水腫。淋巴水腫分為3級，其中2cm≤周徑相差<4cm為輕度淋巴水腫，4cm≤周徑相差<6cm為中度淋巴水腫，周徑相差≥6cm為重度淋巴水腫[7]。

1.3 數(shù)據(jù)收集指導(dǎo)患者居家自行測量臂圍，每月1次，通過門診、電話、微信方式收集數(shù)據(jù)。所有患者隨訪時間為12～30個月，中位隨訪時間為21個月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)進(jìn)行描述，采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行二分類多因素Logistic回歸分析，并構(gòu)建預(yù)測模型。采用Hosme-Lemeshow檢驗(yàn)評估擬合優(yōu)度，繪制受試者工作曲線（ROC），計(jì)算ROC曲線下面積，驗(yàn)證模型的預(yù)測效果，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生情況共有69例（21.2%）患者出現(xiàn)上肢淋巴水腫，其中輕度31例，中度24例，重度14例。

2.2 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的單因素分析單因素分析表明年齡、婚姻狀況、教育水平、絕經(jīng)狀況、糖尿病、手術(shù)方式、病理分期、術(shù)后化療以及內(nèi)分泌治療與淋巴水腫無關(guān)（P>0.05）。高血壓、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)后輔助放療以及腋窩淋巴結(jié)清掃與淋巴水腫有關(guān)（P<0.05），見表1。

表1 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的單因素分析（n）

2.3 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的多因素分析將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，上肢淋巴水腫作為因變量進(jìn)行多因素分析，具體賦值為高血壓：是=1，否=0；體質(zhì)指數(shù)：≥26kg/m2=1，<26kg/m2=0；術(shù)后輔助放療：是=1，否=0；腋窩淋巴結(jié)清掃：是=1，否=0。結(jié)果顯示高血壓、體質(zhì)指數(shù)、術(shù)后輔助放療以及腋窩淋巴結(jié)清掃是乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的獨(dú)立危險因素（P<0.05），見表2。 構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型為Z=0.869×高血壓賦值+ 0.773×體質(zhì)指數(shù)賦值+0.981×術(shù)后輔助放療賦值+1.222×腋窩淋巴結(jié)清掃賦值-2.035。

表2 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的多因素分析

2.4 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫風(fēng)險預(yù)測模型的驗(yàn)證Hosme-Leme show檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=3.170，P=0.869，計(jì)算的ROC曲線下面積為0.826[95%CI（0.772，0.880）]，最大約登指數(shù)為0.517，對應(yīng)的截?cái)嘀禐?.632，靈敏度為84.1%，特異度為70.6%，見圖1。

圖1 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫風(fēng)險預(yù)測模型的ROC曲線

2.5 乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫風(fēng)險預(yù)測模型的應(yīng)用效果57例驗(yàn)證組患者中，根據(jù)模型預(yù)測18例患者術(shù)后出現(xiàn)上肢淋巴水腫，39例患者未出現(xiàn)。實(shí)際16例患者術(shù)后出現(xiàn)上肢淋巴水腫，41例患者未出現(xiàn)。預(yù)測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果相比，靈敏度為81.3%（13/16），特異度為87.8%（36/41）。

3 討論

研究表明，淋巴水腫的風(fēng)險在術(shù)后12～30個月達(dá)到高峰[8]，因此本研究選取該時段患者作為研究對象，淋巴水腫的發(fā)生率高達(dá)21.2%。由于乳腺癌手術(shù)破壞淋巴循環(huán)系統(tǒng)，淋巴液回流受阻導(dǎo)致富含蛋白質(zhì)的淋巴液積聚在細(xì)胞外液，造成蜂窩織炎和潰瘍反復(fù)發(fā)作，影響患者正常的工作和生活[9]。

本研究中，高血壓是乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的獨(dú)立危險因素，與Soran 等[10]研究一致。原因考慮為高血壓患者水鈉潴留引起組織間液增多，手術(shù)后淋巴回流功能下降。本研究中，腋窩淋巴結(jié)清掃患者淋巴水腫顯著增多。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)是公認(rèn)的淋巴水腫最明確和嚴(yán)重的危險因素。研究表明，單純前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后淋巴水腫發(fā)生率分別為5.6%和19.9%[11]。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)的切除范圍大，嚴(yán)重破壞上肢與胸壁、頸部淋巴交通通道，因此，對于腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，前哨淋巴結(jié)活檢可顯著減少淋巴水腫的發(fā)生。本研究中，體質(zhì)指數(shù)高的患者更容易出現(xiàn)淋巴水腫，原因考慮為肥胖者上肢結(jié)締組織松弛，肌肉收縮能力下降，使淋巴液回流能力降低；肥胖患者需要更多的血液和淋巴循環(huán)以維持更多組織供氧和能量，導(dǎo)致負(fù)荷加重，更易受手術(shù)的影響；同時肥胖患者術(shù)后容易出現(xiàn)脂肪液化壞死、感染、淋巴管炎等[12]。本研究中，術(shù)后輔助放療是上肢淋巴水腫的重要危險因素。Byun等[13]研究發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)手術(shù)相比，淋巴結(jié)區(qū)域放療會使淋巴水腫的發(fā)生風(fēng)險增加2～4倍。放療造成放射野內(nèi)靜脈閉塞、淋巴管炎癥、結(jié)締組織增生和纖維化，加重淋巴回流障礙，出現(xiàn)上肢淋巴水腫。

淋巴水腫的發(fā)展有四個階段。第一階段為亞臨床期，手臂無明顯變化，患者自訴沉重感；第二階段為輕度水腫，皮膚柔軟，無纖維化，水腫隨肢體抬高而消退；第三階段為皮膚出現(xiàn)纖維化，失去彈性，隨著上臂抬高，水腫無消退；第四階段為無凹陷性水腫伴皮膚增厚、粗糙。研究表明前兩個階段的淋巴水腫具有可逆性，早期診斷和積極治療可將淋巴水腫下降至4.4%[14]。第三和第四階段是慢性和不可逆的，因此需要早期識別高危患者，通過教育、預(yù)防和早期治療避免其發(fā)生和發(fā)展[15]。風(fēng)險預(yù)測模型能夠預(yù)測特定的個體發(fā)生某個事件的可能性，有利于判斷患者的臨床結(jié)局并制定相應(yīng)的臨床決策。本研究Hosme-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示χ2=3.170，P=0.869，表明該模型的擬合優(yōu)度較好。構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型靈敏度為84.1%，特異度為70.6%，ROC曲線下面積為0.826，說明該模型具有較好的預(yù)測效果。驗(yàn)證組中靈敏度為81.3%，特異度為87.8%，說明該模型在臨床應(yīng)用過程中具有一定的使用價值。

本研究不足之處：①本研究采用卷尺測量周徑判斷淋巴水腫，卷尺經(jīng)濟(jì)、易于獲得，但耗時且重復(fù)性差，對早期淋巴水腫的準(zhǔn)確性低。目前生物電阻抗分析通過測量組織對電流的阻抗來確定細(xì)胞外液的體積，有利于發(fā)現(xiàn)亞臨床淋巴水腫[16]，但該方法費(fèi)用昂貴，本研究無法使用。②建模組和驗(yàn)證組患者均為我院乳腺癌患者且樣本量較小，未來需要多中心、更大的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證模型的準(zhǔn)確性。

總之，上肢淋巴水腫嚴(yán)重影響乳腺癌術(shù)后患者的生活質(zhì)量、社會活動和身體形象，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)可有效延緩淋巴水腫的進(jìn)一步發(fā)展。本研究構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型為臨床醫(yī)護(hù)人員識別高危患者并制定相應(yīng)的干預(yù)措施提供重要依據(jù)。