高明生，陳擁軍，姚勇，奉鐳

重慶醫科大學附屬遂寧市中心醫院消化內科，四川 遂寧 629000

多學科綜合治療（multiple disciplinary team，MDT）是臨床上治療腫瘤的一貫宗旨，對于錯失手術時機的中晚期肝癌、胰腺癌患者多采用姑息性治療，包括放療、化療、介入、靶向、免疫、中醫中藥等，高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）具有無創、安全、有效、可重復等特點，因此，其在胰腺癌、肝癌治療中日益受到重視。但上述單獨治療均較以難獲得良好的臨床效果，合理的聯合治療可以實現優勢互補，降低不良反應發生率，從而提高患者的療效。因此，本文就HIFU治療胰腺癌、肝癌的研究進展進行分析、綜述，以期為臨床治療提供新思路，讓眾多患者從中獲益。

1 HIFU的治療原理

HIFU利用超聲波的可聚焦性及在人體組織中的優良穿透性，在影像監控系統的引導下精準定位靶標，利用能量轉化設備將超聲波的機械效應轉化為熱融效應使靶細胞發生凝固性壞死，空化效應產生的微小空化泡瞬間崩解，釋放出的高溫高壓破壞靶細胞，但不損傷周邊正常結構，從而實現無創治療的目的。

2 胰腺癌

胰腺癌是一種起病隱匿、惡性程度極高的腫瘤，確診時約80%的患者已處于中晚期，失去了根治性手術的最佳時機。對于無法進行根治性手術、對放化療不敏感、無法耐受放化療不良反應的患者，HIFU治療不失為一種較好的選擇。HIFU治療胰腺癌的機制：胰腺癌纖維成分豐富，中心為乏氧細胞，有利于超聲能量沉積，HIFU治療形成的凝固性壞死及纖維化能有效阻止腫瘤細胞播散和轉移；HIFU消融產生大量腫瘤碎片導致腫瘤抗原暴露并刺激抗腫瘤細胞因子產生，刺激宿主產生強烈特異性抗腫瘤免疫反應；HIFU通過影響信號轉導及轉錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）/pSTAT3蛋白表達或下調miRNA-1297抑制磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達并阻斷蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號通路來抑制胰腺癌發展。

2.1 HIFU單獨治療

祝寶讓等對接受HIFU治療的83例胰腺癌患者進行回顧性分析，HIFU治療的消融有效率為83.1%、疼痛緩解率為97.6%、中位生存期為9.9個月、介入放射學會（Society of Intervention Radiology，SIR）A/B級并發癥發生率為97.7%（無致死、致殘患者）。余怡等研究發現，HIFU治療后胰腺腫瘤血供減少，糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平下降，中位生存期為10.4個月。郭校銀研究發現，對于侵犯或壓迫胰周血管的胰腺癌，HIFU消融并未對所侵犯或壓迫的血管造成血管形態學、血流動力學方面的影響，未發生血管破裂、血栓形成、血管閉塞等不良事件。HIFU治療胰腺癌消融率較高、安全性較好，可減輕腫瘤負荷、抑制腫瘤生長、延長生存期，可以作為中晚期胰腺癌患者新的輔助治療，并為聯合其他治療奠定了堅實的基礎。

約90%中晚期胰腺癌患者存在長期頑固性疼痛，嚴重影響其生活質量。HIFU發揮鎮痛作用的機制：消融減瘤降低胰腺包膜緊張度和對腹膜后神經叢的壓迫；熱損傷使神經細胞變性，空化效應影響膜電位和離子通道，從而阻斷痛覺傳導；直接損毀相應神經節及神經叢阻斷痛覺傳導通路；下調PGE2和降鈣素基因相關肽的表達水平。門建濤等使用HIFU治療11例胰腺癌頑固性疼痛患者，治療前，患者均服用強阿片類止痛藥物，視覺模擬評分表（visual analogue scale，VAS）評分為（7.1±2.2）分；治療后，2例患者停用強阿片類藥物，9例患者服用強阿片類藥物劑量顯著減少、VAS評分為（3.2±1.3）分，患者頑固性疼痛顯著緩解，且整個治療過程無嚴重并發癥發生。Marinova等的前瞻性臨床研究表明，HIFU的鎮痛效果顯著且迅速，大部分晚期胰腺癌患者在接受HIFU治療后的幾天內即能停止服用阿片類藥物，有效緩解疼痛率達87.5%，平均維持緩解時間為10周，且未發生嚴重并發癥。HIFU通過多種機制有效緩解患者疼痛，重復性好，不良反應少，克服了藥物鎮痛的呼吸抑制、易成癮等，有一定的臨床使用優勢。

2.2 HIFU聯合化療

化療治療胰腺癌已達成共識，但胰腺癌常高表達多重耐藥基因，多耐藥問題愈加明顯，尋求一種有效的聯合方案值得研究。張旺利等使用HIFU聯合化療治療55例晚期胰腺癌，化療組、化療+HIFU組病情緩解率分別為16.36%、30.91%，病情控制率分別為72.27%、85.45%，差異均有統計學意義（P﹤0.05）；治療后，兩組患者甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、CA19-9、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平均下降，但化療+HIFU組下降更明顯（P﹤0.05）。石喬等納入15篇RCT共718例中晚期胰腺癌進行Meta分析，吉西他濱聯合HIFU治療的有效率、收益率、半年生存率、1年生存率均明顯高于吉西他濱或HIFU單獨治療。吉西他濱化療不良反應較大、耐藥率較高，且在縮小腫瘤減輕瘤負荷、緩解頑固性疼痛方面更是欠佳。HIFU聯合化療的增效機制：HIFU通過空化效應打破腫瘤細胞的間質屏障，增加腫瘤局部血流灌注，增強化療藥物的滲透作用，進而提高局部化療藥物濃度；HIFU產生的微觀流動效應可促進化療藥物主動擴散到腫瘤細胞中，有效提高化療藥物的遞送效率；在HIFU高溫作用下，使對化療藥物不敏感的中心乏氧細胞在內的腫瘤細胞膜通透性及化療敏感性均大幅提高，還可刺激熱休克蛋白的合成從而增強免疫系統功能；中晚期胰腺癌患者多已發生血液轉移、淋巴轉移，僅行HIFU局部消融治療作用有限，化療可對轉移性腫瘤細胞及HIFU消融后殘留的腫瘤細胞進行持續性殺傷。

HIFU聯合化療治療中晚期胰腺癌療效確切，能有效緩解臨床癥狀，控制病情進展，改善腫瘤血清學指標，明顯優于單獨化療或HIFU治療，且聯合后不良反應并未增加，有一定的臨床使用價值。

2.3 HIFU聯合放療

HIFU聯合放療也給中晚期胰腺癌患者帶來了一定的臨床獲益。施琦等將HIFU聯合螺旋斷層調強放療治療50例胰腺癌，聯合組治療后CA19-9、DJ-1、miRNA-155較單純放療組下降明顯（P﹤0.01），聯合組的疼痛完全緩解率為89%，食欲體重均有不同程度的改善，而單純放療組疼痛、食欲、體重均無明顯改善；聯合組治療后出現胰腺炎、一過性低熱、血糖升高等癥狀，經積極治療均好轉。DJ-1、miRNA-155在胰腺癌中高表達，與腫瘤耐藥、轉移、侵襲、復發及不良預后密切相關，HIFU聯合螺旋斷層調強放療后表達水平顯著下降，說明聯合治療可有效殺傷腫瘤細胞，改善患者預后。螺旋斷層調強放療通過三維適形技術可精準定位靶區，有效控制放射劑量，與HIFU聯合后其靶向性、安全性進一步提高，可更加有效避免傷及周圍組織。

李婧研究發現HIFU聯合放療治療晚期胰腺癌，神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、原肌球蛋白受體激酶A（tropomyosin receptor kinase A，TrkA）、原肌球蛋白受體激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）、腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）等神經浸潤相關分子水平明顯低于單純放療組（P﹤0.01），而自然殺傷（natural killer，NK）細胞、CDT細胞、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平均明顯高于單純放療組（P﹤0.01）。胰腺癌細胞沿神經浸潤性生長造成頑固性疼痛，NGF等神經浸潤相關分子參與其中，HIFU治療后NGF等水平下降，說明HIFU聯合放療可抑制胰腺癌細胞的神經浸潤，從而減輕患者的疼痛。NK細胞、CDT細胞、TNF-α、IFN-γ是抗腫瘤免疫的重要屏障，這些細胞因子水平上升說明HIFU聯合放療可增強機體的抗腫瘤免疫效應。

2.4 HIFU聯合中醫中藥治療

中醫藥通過多靶點免疫調控全方位調理人體機能，HIFU則可實現局部精準治療，整體與局部治療相結合，傳統中醫和現代醫學相結合，二者相輔相成、優勢互補為患者提供更多臨床獲益。張愛紅探討了HIFU聯合調脾抑胰方（聯合組）與單獨使用HIFU（對照組）治療晚期胰腺癌的療效，聯合組患者總有效率為77.4%，明顯高于對照組的41.9%；治療后，兩組患者CA19-9、CEA、白細胞介素（interleukin，IL）-4、IL-10水平均下降，TNF-α、IFN-γ水平均上升，且聯合組較對照組變化更明顯；隨訪1年后，聯合組患者病死率為22.6%，低于對照組的48.4%，無進展生存期為（149±20）d，長于對照組的（118±19）d，差異均有統計學意義（P﹤0.05）。表明調脾抑胰方中的多位中藥可增強網狀內皮系統吞噬功能，下調炎癥因子水平，上調抗腫瘤因子水平等，與HIFU聯合能更加有效殺傷腫瘤細胞，提高患者的生存率，延長其生存期。

李娜等研究了HIFU聯合調肝理脾化積方（聯合組）與吉西他濱（對照組）治療晚期胰腺癌的療效，治療后1、3、6個月，聯合組患者的臨床受益率分別為64.29%、63.16%、50.00%，均明顯高于對照組的48.15%、40.00%、44.44%，差異均有統計學意義（P﹤0.01）；聯合組患者生活質量核心量表（quality of life questionnaire core 30，QLQ-C30）評分高于對照組，差異有統計學意義（P﹤0.05）。表明HIFU聯合調肝理脾化積方可明顯改善臨床癥狀，提高患者的生活質量。

3 肝癌

肝癌的治療措施包括外科手術，介入治療[經導管動脈栓塞化療術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝動脈灌注化療術（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）]、消融治療、放化療、靶向治療、免疫治療、中醫中藥治療等。原發性肝癌早期癥狀不典型，約60%的患者初診時已處于中晚期，且多伴隨肝功能損傷、門靜脈癌栓（portalvein tumor thrombosis，PVTT）、轉移等，無法實施根治性手術治療，此時無創、安全、重復性好的HIFU治療就彰顯出一定的優勢。

3.1 HIFU單獨治療

曹心宇和徐海燕利用HIFU治療80例原發性中晚期肝癌患者，治療后2周，AFP水平顯著下降，NK細胞活性、淋巴因子激活的殺傷（lymphokine-activated killer cell，LAK）細胞活性、IL-2均顯著升高，15例肝功能Child-Pugh評分由A級升至B級；治療后3個月，VAS、卡氏功能狀態（karnofsky performance status，KPS）評分均較治療前顯著改善，復查增強CT顯示，原腫瘤病灶無強化、回聲減弱、體積縮小、血供信號減弱。蒲鈾等將HIFU用于治療鄰近大血管的肝癌患者60例，治療后1個月，AFP顯著下降，64.1%的患者達到完全消融，35.9%的患者消融率大于50%，術后復查增強MRI顯示，鄰近肝癌大血管血流灌注良好，一過性轉氨酶升高、肝區疼痛、發熱等不良反應經治療均好轉，未出現鄰近大血管破裂、血栓形成等嚴重并發癥。李捷等的研究比較了HIFU、氬氦刀冷凍消融、射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療小肝癌的效果，治療后1個月腫瘤完全消融率分別為90%、89%、94%，治療后3年總生存率分別為59.4%、58.9%、60.4%，差異均無統計學意義（P﹥0.05），三組患者治療后均未發生嚴重并發癥，但HIFU組平均住院費用（3.0±1.2）萬元低于氬氦組（3.2±1.2）萬元及RFA組的（3.6±1.3）萬元。表明HIFU、氬氦刀冷凍消融、RFA治療小肝癌均安全有效，但HIFU平均住院費用較低。

約90%晚期肝癌患者發生PVTT，若不積極治療可在數月內死亡，PVTT多采用聯合治療模式，如HAIC+免疫治療+靶向治療、TACE+免疫治療+靶向治療等，HIFU作為一種非侵入性治療方法為肝癌的治療開辟了新的途徑。HIFU消融使PVTT體積縮小從而改善門靜脈血流，緩解門靜脈高壓，改善肝臟功能，減少癌栓所致的肝內外轉移。HIFU更適于孤立型PVTT和Ⅰ級分支PVTT的治療，對于癌栓體積較大者治療效果較差，還有損傷門靜脈的可能。諶浩等利用TACE聯合HIFU治療原發性巨塊型肝癌合并PVTT，TACE聯合HIFU組（41例）治療PVTT的有效率為48.8%，明顯高于TACE組（40例）的17.5%（P=0.003）；聯合組、TACE組患者中位生存期分別為8、4個月，聯合組患者術后KPS評分高于TACE組，生活質量評分顯著優于TACE組；聯合組患者術后出現的轉氨酶升高、消化系統不良反應、肝區疼痛等整體可控，未出現腫瘤破裂、臟器穿孔等嚴重并發癥，表明TACE聯合HIFU治療PVTT安全有效，可改善患者的生活質量，延長其生存期。

中晚期肝癌患者肝臟儲備功能差，多器官功能下降，PVTT，遠處轉移，對放化療、生物治療耐受性差。HIFU通過瞬時高溫使腫瘤發生凝固性壞死，切斷腫瘤滋養血管，空化效應破壞腫瘤細胞膜等多種途徑殺滅腫瘤細胞，HIFU治療后患者的肝功能、癌痛、腹脹等均有所好轉，還可糾正腫瘤導致的免疫系統紊亂，促進監視、防御、調控等免疫穩態的形成，從而提升機體對腫瘤的免疫能力。對于治療棘手的PVTT、鄰近大血管肝癌，HIFU治療也是安全、有效的，且HIFU治療較RFA等治療有著更佳的費用-效益比，HIFU為中晚期肝癌拓寬了治療途徑。

3.2 HIFU聯合介入治療

方敏潔等研究了HIFU聯合TACE治療中晚期肝癌，聯合組患者免疫功能指標CD3、CD4、CD4/CD8升高程度明顯高于單純TACE組，聯合組、單純TACE組患者臨床受益率分別為78.33%、56.06%，聯合組患者1年生存率、2年生存率、中位生存期分別為68.33%、51.67%、（27.00±2.18）個月顯著優于單純TACE組的50.00%、33.33%、（14.00±1.28）個月，兩組患者均無嚴重并發癥發生。由此可見，HIFU聯合TACE可提升中晚期肝癌患者的免疫功能和抗腫瘤效能，其機制可能為TACE增加了HIFU靶區能量沉積，靶區高溫提高了化療藥物的滲透性和敏感性，腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用被解除，二者協同用于中晚期肝癌的治療安全有效，值得進一步研究其臨床價值。

張大為等將中晚期原發性肝癌分為HIFU組（28例）、HIFU聯合I組（32例），HIFU聯合I組患者總緩解率、消化道出血發生率、腫瘤復發率、腫瘤轉移率、2年生存率分別為84.38%、3.13%、9.38%、6.25%、50.00%，顯著優于HIFU組的60.71%、14.29%、32.71%、21.43%、25.00%。表明I植入后可在靶區持續發射較高劑量的X射線、γ射線直接殺傷腫瘤細胞，還可通過影響腫瘤細胞周期和代謝等途徑疊加抗腫瘤效應，還克服了常規化療對中央乏氧細胞放射抗拒的不足，I離子殺傷直徑在1.7 cm左右，故對周圍正常肝組織影響小。HIFU聯合I是兩種微創治療的有機結合，二者治療效應的疊加使其在綜合緩解病情、降低腫瘤復發和轉移、延長生存期方面較單純HIFU治療優勢更加明顯，值得臨床醫師持續關注。

馬銘和謝明瑞將HIFU（單純組，61例）、HIFU聯合微波消融（聯合組，61例）治療大肝癌進行了對比研究，聯合組患者總有效率為68.9%、生存期為（31.44±4.29）個月，明顯優于單純組的49.2%、（25.63±4.89）個月（P﹤0.05）；治療后，兩組患者肝區疼痛、骨髓抑制、肝功異常、消化道反應等不良反應發生情況比較，差異均無統計學意義（P﹥0.05）。已有研究證實HIFU、微波消融治療肝癌的有效性、安全性，二者各有優缺點，當腫瘤直徑大于3 cm、腫瘤形態及消融區域不規則時微波消融不完全，此時治療焦域大、適形度高的HIFU可完美替代微波消融，而對于超出HIFU焦域的殘留病灶采用微波消融則可實施精準補充治療，從而實現腫瘤最大化消融。HIFU聯合微波消融有著更高的有效率、消融率，延長了患者的生存期，臨床療效最大化的同時并不增加不良反應，值得進一步探索研究。

3.3 HIFU聯合中醫中藥治療

中醫中藥治療肝癌歷史久遠，但學者們從未停止探索，HIFU聯合中醫中藥治療肝癌是中國特有的創新性治療方法。王宇立等將原發性肝癌分為抗癌2號方加減聯合HIFU組（50例）和對照組（62例，單獨給予抗癌2號方），治療后，聯合組患者KPS評分、美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分均明顯高于對照組（P﹤0.01）；聯合組患者瘤體控制有效率、穩定率分別為11.9%、66.7%，均明顯高于對照組的0%、71.4%（P﹤0.01）；聯合組的半年、1年、2年生存率分別為86.00%、54.00%、24.00%，均高于對照組的79.03%、41.94%、21.00%（P﹤0.05）。付利然等研究了HIFU聯合復方苦參注射液治療中晚期肝癌的療效，聯合組（64例）患者實體瘤療效評定總有效率為59.37%，高于單純HIFU組（64例）的34.38%（P﹤0.05）；聯合組患者疼痛、腹脹、黃疸、發熱癥狀改善的總有效率分別為86.48%、100%、66.67%、72.00%，均高于單純HIFU組的68.58%、63.64%、57.90%、64.28%（P﹤0.05）。表明合理配伍的中藥方劑含有的多種有機抗腫瘤成分可誘導腫瘤細胞凋亡、增強免疫細胞活性，與HIFU聯合治療原發性肝癌可顯著改善患者的臨床癥狀，降低腫瘤負荷，延長生存期，且無嚴重不良反應及并發癥。

4 HIFU聯合增效劑

HIFU治療較大腫瘤時需增加輻照劑量，延長輻照時間，超聲增效劑可改變組織聲場環境，利于超聲能量沉積，降低空化閾值，從而提高HIFU消融效率，安全、高效、無毒的超聲增效劑值得研究和探索。

相較于傳統超聲微泡造影劑的半衰期短、需多次給藥、直徑大、穿透性差、存在異位栓塞風險、穩定性差等，脂質包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相變納米微球作用時間長、穿透性強、穩定性好，更適于HIFU增效治療。陳宗桂等將脂質包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相變納米微球作用于離體牛肝組織和在體新西蘭大白兔肝臟組織，探究其對HIFU消融的增強效應，結果顯示，離體實驗組（4例）凝固性壞死體積、能效因子、強回聲區體積分別為空白對照組（4例）的2.41、2.30、1.95倍；在體實驗組（4例）凝固性壞死體積、能效因子、強回聲區體積分別為空白對照組（4例）的5.26、5.08、2.67倍，該實驗表明，脂質包裹1，1，2-三氯三氟乙烷相變納米微球可顯著增強HIFU的消融效應。

任春蓉等研究了載10-羥基喜樹堿（10-hydroxy camptothecin，10-HCPT）葉酸受體靶向相變納米粒（folic acid receptor-targeted 10-hydroxy camptothecin-loaded phase-change nanoparticle contrast agent，FR-HCPT-PNPCA）造影劑聯合HIFU治療裸鼠肝癌的效果，結果顯示，FR-HCPT-PNPCA+HIFU治療組腫瘤細胞增殖率最低而凋亡率最高、消融范圍最大（P﹤0.05）。FR-HCPT-PNPCA克服了傳統微泡造影劑容易導致焦域外損傷的缺點，能在腫瘤靶區定向富集，葉酸受體使其與腫瘤細胞的黏附力更強，同時靶向釋放所載10-HCPT進一步殺傷殘留腫瘤細胞。FR-HCPT-PNPCA兼有增強HIFU消融能力和靶向運輸化療藥物的作用，不失為一種較理想的HIFU增效劑。

蔣富杰等使用基因工程改造非致病性大腸桿菌BL21菌株使其表達氣體囊泡（gas vesicle，GVs），將其由靜脈注入荷瘤小鼠體內，與對照組（BALB/c小鼠）一起進行HIFU消融，結果發現凝固性壞死體積、病理組織損傷程度均高于對照組，研究發現，經靜脈注入小鼠體內的非致病性大腸桿菌可被快速地清除，并未對肝腎等重要臟器造成損失。增效機制為改造后的非致病性大腸桿菌BL21依然可利用其良好的靶向腫瘤乏氧能力定植于腫瘤組織，其體內表達的GVs可增強HIFU的空化效應和熱效應從而提升HIFU的消融效率，該研究為構建新型自帶增效物質的HIFU生物靶向增效劑奠定了基礎。葉和敏等成功制備了一種可包埋抗腫瘤藥物的金屬有機納米粒（GOD-MnO-Fe-DOX nanoparticle，GMFDNP），動物模型證實，其可提高HIFU的消融能力，攜帶的抗腫瘤藥物還可殺滅殘留腫瘤細胞，且生物相容度高，無殘留毒性，值得進一步深入研究。增效劑提升HIFU消融效率值得肯定，動物模型實驗為臨床應用提供了一定的理論支撐，但尚無大樣本臨床研究數據的支持，還需要進行更深入、更精細、更廣泛地研究以期早日應用于臨床。

5 小結與展望

目前超聲作為HIFU治療中的影像引導設備無法適時測量靶區溫度，給治療醫師在超聲功率的選擇方面帶來了困擾，有學者提出MRI引導下的HIFU，MRI通過相關參數的設定可以準確評估靶區溫度，還可以提供高分辨率圖像，有助于治療醫師選擇超聲功率及縮短治療時間。HIFU需克服的問題包括聲路組織和腔內氣體的影響，治療焦域無法一次性全覆蓋瘤體，呼吸運動對精準定位的影響，超聲輻照劑量與治療效應的定量關系仍不確定等。隨著聲學工程、人工智能、計算機技術等發展的日新月異，必將為HIFU技術安全、有效地應用于臨床提供更加堅實的理論基礎。HIFU實現了治療理念從微創到無創的跨越，隨著5G時代的到來，多學科深度融合發展，相信不久的未來就能建立標準的HIFU診療體系，HIFU將為腫瘤的無創治療揭開新的篇章。