高欣，廖愛(ài)軍

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院第二血液內(nèi)科，沈陽(yáng) 110000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由惡性漿細(xì)胞克隆性增殖所致的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，至今仍無(wú)法治愈。惡性漿細(xì)胞的生長(zhǎng)可導(dǎo)致全身器官功能障礙，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血和溶骨性病變。在美國(guó)，MM 的發(fā)病率約占所有腫瘤的1.8%，約占所有血液腫瘤的10%～18%。盡管MM的治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步和持續(xù)發(fā)展，但MM 患者的生存率僅為52.2%。近年來(lái)，蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drug，IMiD）及自體干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的應(yīng)用使MM 患者獲得更好的緩解，提高了生存率，但還是會(huì)有MM 患者發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM）。

單克隆抗體目前已被證明可有效治療多種實(shí)體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其中抗CD38 單克隆抗體在MM 治療中作用顯著。2015 年，Daratumumab（DARA）被美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于RRMM 患者的治療，目前DARA治療RRMM顯示出了很好的療效，但是臨床研究也顯示DARA 在首次復(fù)發(fā)患者中的療效明顯優(yōu)于≥2 線治療后復(fù)發(fā)的患者。因此，如果將DARA 用于新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）的治療是否會(huì)取得更好的療效值得關(guān)注。本文對(duì)DARA 治療NDMM 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 DARA 的作用機(jī)制

CD38是一種具有胞外酶的跨膜糖蛋白，由于其特殊的表達(dá)方式，最初被作為分化的表型標(biāo)志物，此外，其還具有酶活性、受體功能和黏附功能。CD38 主要在T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和造血干細(xì)胞中表達(dá)，更重要的是，CD38 在骨髓瘤細(xì)胞中存在高表達(dá)，這使得CD38 成為一個(gè)極具吸引力的MM 治療靶點(diǎn)。

DARA 是 人CD38 免 疫 球 蛋 白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，由含有人免疫球蛋白基因的轉(zhuǎn)基因小鼠生成。DARA 可以通過(guò)Fc 依賴(lài)性免疫調(diào)節(jié)機(jī)制誘導(dǎo)MM 細(xì)胞凋亡，這些機(jī)制包括補(bǔ)體依賴(lài)細(xì)胞毒性（complement-dependent cytotoxicity，CDC）、抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody- dependent cell- mediated cytotoxicity，ADCC）、抗體依賴(lài)細(xì)胞吞噬（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）以及通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。此外，抑制CD38 胞外酶功能可誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞直接凋亡。DARA 的另一個(gè)獨(dú)特的機(jī)制是免疫調(diào)節(jié)作用，其與免疫抑制細(xì)胞表面的CD38 結(jié)合，這些免疫抑制細(xì)胞包括調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞和髓樣來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞。DARA 可有效減少免疫抑制細(xì)胞的數(shù)目，進(jìn)而導(dǎo)致T 細(xì)胞（輔助CD4和細(xì)胞毒性CD8）增加，最終增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)對(duì)MM 細(xì)胞的消除能力。

2 DARA 治療適合移植的NDMM 患者

對(duì)于適合ASCT 的患者，傳統(tǒng)的誘導(dǎo)/鞏固化療方案為以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，如硼替佐米+來(lái)那度胺+地塞米松（VRd）三藥聯(lián)合化療方案，ASCT 后的維持治療為來(lái)那度胺。Rosi?ol 等的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估VRd 治療適合移植的NDMM 患者的療效，結(jié)果表明，在6 個(gè)周期的誘導(dǎo)治療中，第3 個(gè)周期的非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）或更好的發(fā)生率為55.6%，隨著周期數(shù)的增加，發(fā)生率逐漸升高，誘導(dǎo)治療結(jié)束后為70.4%；誘導(dǎo)治療后的完全緩解（CR）率為33.4%，也隨著進(jìn)一步治療而提高，其中ASCT 后CR 率為44.1%，鞏固治療后為50.2%；微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）陰性率從誘導(dǎo)治療后的28.8%提高至ASCT 后的42.1%和鞏固治療后的45.2%。綜上所述，VRd 治療適合移植的NDMM 患者具有很好的療效，那么，在硼替佐米三藥聯(lián)合基礎(chǔ)上加用DARA 是否會(huì)進(jìn)一步改善療效值得探討。

2.1 DARA、硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（D-VTd）

CASSIOPEIA 臨床試驗(yàn)是一個(gè)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)的第一部分將1085 例NDMM 患者隨機(jī)分為D-VTd 組和VTd 組，接受4個(gè)移植前誘導(dǎo)和2 個(gè)移植后鞏固周期化療，結(jié)果顯示D-VTd 組比VTd 組具有更高的嚴(yán)格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）率（29%

vs

20%），且D-VTd 組有39%患者達(dá)到CR 或更好，VTd 組為26%，兩組患者M(jìn)RD 陰性率分別為64%和44%，兩組均未達(dá)到中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。試驗(yàn)中最常見(jiàn)的Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（28%

vs

15%）、淋巴細(xì)胞減少（17%

vs

10%）和口腔炎（13%

vs

16%），兩組的總體嚴(yán)重不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯差異。試驗(yàn)的第二部分是將療效為部分緩解（PR）或更好的患者進(jìn)一步隨機(jī)分組接受DARA 維持治療或觀察，直至疾病進(jìn)展，目前該部分試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。基于此項(xiàng)研究，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)DARA 用于符合移植的NDMM 患者的誘導(dǎo)/鞏固治療。

2.2 DARA、來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松（D-RVd）

GRIFFIN是一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)分為兩部分，第一部分單獨(dú)評(píng)估D-RVd 治療NDMM 患者的療效及安全性，結(jié)果表明VGPR 及更好療效發(fā)生率為100%，CR 及更好發(fā)生率為63%，MRD 陰性率為50%。第二部分將224 例符合移植的NDMM患者隨機(jī)分為兩組，一組接受D-RVd 誘導(dǎo)治療（4個(gè)周期）—ASCT—D-RVd 鞏固治療（2 個(gè)周期）—DARA 聯(lián)合來(lái)那度胺維持治療（26 個(gè)周期），另一組接受RVd 誘導(dǎo)治療（4 個(gè)周期）—ASCT—RVd 鞏固治療（2 個(gè)周期）—來(lái)那度胺維持治療（26 個(gè)周期）；鞏固治療后兩組sCR 率分別為42.4%和32.0%；隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)（中位隨訪時(shí)間為22.1個(gè)月），兩組的治療反應(yīng)加深，D-RVd 組與RVd 組的sCR 率有所提高（62.6%

vs

45.4%）；24 個(gè)月PFS分別為95.8%和89.8%。Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)為血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和肺炎，兩組安全性相近，未見(jiàn)明顯差異。以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，DARA 聯(lián)合來(lái)那度胺、硼替佐米和地塞米松誘導(dǎo)鞏固治療改善了符合移植NDMM 患者的反應(yīng)深度，安全性較好。

PERSEUS的Ⅲ期臨床試驗(yàn)同樣研究D-RVd治療方案，該試驗(yàn)中DARA 的給藥方式為皮下注射，相較于傳統(tǒng)靜脈輸注的給藥方式，減少了不良反應(yīng)及輸液時(shí)間，目前該臨床試驗(yàn)還在進(jìn)行中。

根據(jù)以上臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，DARA 與傳統(tǒng)三藥聯(lián)合治療符合移植的NDMM 患者具有更好更深的治療反應(yīng)，對(duì)于ASCT 前的誘導(dǎo)，ASCT 后的鞏固及維持治療具有重要實(shí)踐意義，然而，關(guān)于DARA治療NDMM 的臨床試驗(yàn)仍處于發(fā)展階段，其治療反應(yīng)及安全性仍有待于進(jìn)一步觀察。

3 DARA 治療不適合移植的NDMM 患者

對(duì)于不符合ASCT 的NDMM 患者，由于年齡及相關(guān)并發(fā)癥的限制，其治療面臨極大的挑戰(zhàn)。對(duì)于能夠耐受來(lái)那度胺+地塞米松（Rd）的患者，以Rd 為基礎(chǔ)的治療方案是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，減量RVd 治療方案的應(yīng)用在不斷發(fā)展中。DARA 治療不適合移植NDMM 患者的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，這些試驗(yàn)結(jié)果可能對(duì)臨床治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，具有重要實(shí)踐意義。

3.1 DARA、來(lái)那度胺和地塞米松（D-Rd）

MAIA是一項(xiàng)關(guān)于D-Rd 治療不符合移植NDMM 患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，737 例患者被隨機(jī)分配至D-Rd 組和Rd 組，接受治療直至疾病進(jìn)展或因嚴(yán)重不良反應(yīng)停止用藥。初步試驗(yàn)結(jié)果表明D-Rd組患者治療反應(yīng)更好（CR 或更好療效率：47.6%

vs

24.9%），MRD 陰性率顯著提高（24.2%

vs

7.3%）；中位隨訪時(shí)間28 個(gè)月，D-Rd 組疾病進(jìn)展或死亡發(fā)生率為26.4%，Rd 組為38.8%；D-Rd 組30 個(gè)月的PFS為70.6%，Rd 組為55.6%，D-Rd 組患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于Rd 組。最常見(jiàn)的Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少（D-Rd 組為50.0%，Rd 為35.3%）、貧血（11.8%

vs

19.7%）、淋巴細(xì)胞減少（15.1%

vs

10.7%）和肺炎（13.7%

vs

7.9%）。該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，42%的患者年齡超過(guò)75 歲，相較于真實(shí)世界，具有代表性。基于以上試驗(yàn)結(jié)果，2019 年FDA 批準(zhǔn)D-Rd 方案用于不符合ASCT 的NDMM患者的初始治療。

3.2 DARA、硼替佐米、美法侖和潑尼松（D-VMP）

ALCYONE是D-VMP 方案的一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。706例NDMM患者隨機(jī)分配至D-VMP組和VMP組，中期結(jié)果顯示，D-VMP組在預(yù)后方面顯著獲益，PFS 明顯優(yōu)于VMP 組（中位PFS：36.4 個(gè)月

vs

19.3 個(gè)月），且治療反應(yīng)深度明顯提高（客觀緩解率：90.9%

vs

73.9%；CR 或更好療效率：46.0%

vs

25.0% ；MRD 陰 性 率：28.0%

vs

7.0%）。兩組患者不良反應(yīng)相當(dāng)，最常見(jiàn)的Ⅲ或Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)是肺炎。總之，DARA 與VMP 聯(lián)合應(yīng)用治療MM 患者可使患者獲得更深程度的緩解和更長(zhǎng)的生存期。2018年FDA也批準(zhǔn)了D-VMP方案用于不符合ASCT的NDMM患者的初始治療。

其他評(píng)估DARA 治療不適合移植NDMM 患者的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中。CEPHEUS臨床試驗(yàn)評(píng)估DARA 聯(lián)合VRd 化療方案的療效、安全性及預(yù)后，而GEM2017FIT 臨床試驗(yàn)比較3 種化療方案：VMP 后聯(lián)合Rd、卡非佐米聯(lián)合Rd（KRd）以及DARA 聯(lián)合KRd，試驗(yàn)還在進(jìn)行中，值得進(jìn)一步觀察。

4 冒煙型骨髓瘤

冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（smoldering multiple myeloma，SMM）是介于意義未明的單克隆球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）和MM 之間的一類(lèi)高度異質(zhì)性的無(wú)癥狀克隆性漿細(xì)胞病，其包括進(jìn)展為MM 或淀粉樣變性風(fēng)險(xiǎn)極低的MGUS，還包括具有惡性腫瘤生物學(xué)本質(zhì)的無(wú)癥狀MM。早期治療SMM 可延長(zhǎng)其進(jìn)展為有癥狀MM 的時(shí)間，改善患者的預(yù)后。目前，DARA 治療SMM 的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)CENTAURUS評(píng)估DARA 能否延遲SMM 進(jìn)展為有癥狀MM，試驗(yàn)將123 例SMM 患者根據(jù)使用DARA 周期/劑量分為3 組，即長(zhǎng)療程組、中間療程組和短療程組，中期結(jié)果顯示，3 組患者客觀緩解率分別為56%、54%和38%，表明DARA 治療SMM 具有一定的單藥活性，CR率﹥15%和中位PFS≥24 個(gè)月尚未達(dá)到，仍需進(jìn)一步觀察。此外，其他多項(xiàng)DARA 治療SMM 的臨床試驗(yàn)也在開(kāi)展中，如Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT03236428評(píng)估DARA 治療低危SMM 的療效，試驗(yàn)觀察指標(biāo)為2 年后療效為VPGR 或更好患者的比例。AQUILA的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將SMM 患者隨機(jī)分配至DARA 皮下注射組和無(wú)DARA 治療組，治療持續(xù)39 個(gè)周期或36 周，試驗(yàn)的主要結(jié)局指標(biāo)是PFS，同時(shí)監(jiān)測(cè)患者進(jìn)展為有癥狀MM 的時(shí)間。另一個(gè)正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)評(píng)估D-Rd 方案治療高危SMM 的療效及預(yù)后。總之，臨床試驗(yàn)評(píng)估DARA在SMM 治療中的價(jià)值，但對(duì)于不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)至關(guān)重要，因?yàn)橄噍^于SMM 定期監(jiān)測(cè)，DARA 藥物治療可能導(dǎo)致發(fā)病率和病死率相對(duì)提高。

5 小結(jié)與展望

DARA 是治療MM 的新型藥物，關(guān)于DARA 的研究還在不斷發(fā)展中，DARA 的臨床治療也存在問(wèn)題，如干擾血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳、MRD 檢測(cè)及配血等，值得進(jìn)一步觀察。展望未來(lái)，DARA 與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用可能在NDMM 及SMM 的治療中發(fā)揮重要作用，由于其特殊的作用機(jī)制，在其他CD38 表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤中亦可發(fā)揮重要功能。