楊豆宇，馬方婧，迪麗米娜·伊拉木，陳芳，郭麗英

新疆醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，烏魯木齊 830000

乳腺癌是全世界女性中最常見的惡性腫瘤，盡管在過去十年中乳腺癌的治療取得了重要進展，但該疾病仍然是嚴重危害人類健康的公共衛生問題。抗腫瘤治療方法的發現和發展極大地提高了腫瘤患者的生存率和生活質量。然而，接受抗腫瘤藥物治療的患者通常會產生明顯的耐藥性，導致療效降低、腫瘤復發、轉移，最終導致治療失敗。腫瘤的侵襲和轉移是一個復雜的生物學過程，傳統乳腺癌標志物缺乏足夠的靈敏度和特異度，2007 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）不再推薦傳統腫瘤標志 物[ 如 癌 胚 抗 原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖 類 抗 原153（carbohydrate antigen 153，CA153）]作為早期乳腺癌的診斷和術后隨訪指標。近年來，微陣列和高通量測序技術的發展使人們更深層次地了解分子生物學，尤其是非編碼RNA。其中長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）在腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移中具有重要的調節作用，是能夠應用于腫瘤診斷和預后判斷的分子標志物。lncRNA 是一種長度超過200 個核苷酸的不編碼蛋白質的RNA 分子，根據最新的研究數據，lncRNA 的組織特異性表達特征可能代表乳腺癌不同階段的組織特異性，因此可作為乳腺癌診斷和預后的生物標志物或治療靶點。本文就lncRNA 在乳腺癌診斷、侵襲與轉移、耐藥、治療前景及預后等方面的研究進展進行綜述。

1 lncRNA 概述

1.1 lncRNA 的發現

人類基因組測序結果顯示，具有編碼蛋白質功能的基因只占不到全部基因組序列的2%，而在占據人類基因組98%以上的非蛋白編碼序列中，絕大多數為lncRNA。lncRNA 起初被認為是基因組轉錄產生的“噪聲”，并不具有生物學功能，然而隨著生物技術的飛速發展，lncRNA 于2002 年對小鼠全基因組cDNA 文庫的大規模測序過程中首次被發現，其生物學功能逐一被呈現。目前常用于研究lncRNA 的公共數據庫包括TCGA、LNCipedia、lncRNAdb、starBase、miRCode、TargetScan、Ensembl、CLIPdb、PARma、lncRNAtor、NONCODE、lnCeDB。lncRNA 是一類轉錄本長度超過200 個堿基的RNA，其長度為200～100 000 nt，一般位于細胞核和細胞質中，許多lncRNA 滯留在不同的亞細胞器中，在真核細胞中普遍被轉錄。大量數據表明，大多數已鑒定的lncRNA 由RNA 聚合酶Ⅱ（RNA polⅡ）轉錄，具有mRNA 樣結構，經過酶的剪切和加工作用，具有polyA 尾和啟動子結構，但由于其序列中缺少開放閱讀框而不具有或者很少具有蛋白質編碼功能。研究表明，lncRNA 是腫瘤來源的核酸，可以釋放到周圍循環中并在血漿和血清中檢測到。

1.2 lncRNA 的生物學功能

lncRNA 表現出發育和組織特異性的表達模式，并與許多生物學過程有關，例如選擇性剪接、蛋白質活性調節、蛋白質定位改變以及表觀遺傳調控。一些lncRNA 可以作為小RNA 的前體和沉默微小RNA（microRNA，miRNA）的工具。研究表明，lncRNA 可作為miRNA 海綿體即miRNA 的競爭性抑制劑來降低miRNA 的水平。lncRNA 在分子功能上主要充當4 種角色：信號、誘餌、引導、支架。lncRNA 可以作為信號分子發揮作用，當細胞受到特定刺激時，lncRNA 將表現出相應的組織特異性。lncRNA 可以作為miRNA 靶點的誘餌，還可以刺激和結合特定的蛋白質，然后阻止其下游序列的反應。lncRNA 不僅可以招募染色質修飾酶或其他蛋白質來靶向基因，還可以形成一個蛋白質復合物的結構，聚集兩種表面修飾酶。lncRNA 在基因表達的調控中發揮廣泛作用，在人類和動物細胞周期調控、免疫監視和胚胎干細胞多能性等過程中發揮重要作用。lncRNA 可在細胞中調節基因表達，影響蛋白質定位，并對形成細胞亞結構或蛋白質復合物具有重要作用。lncRNA 可通過與蛋白質相互作用調節蛋白質的活性和定位。此外，lncRNA 通過將轉錄因子募集到其靶基因啟動子上調節基因轉錄，激活基因表達。因此，lncRNA 與腫瘤的發生密切相關。

2 lncRNA 在乳腺癌診斷中的作用

許多lncRNA 能夠促進惡性腫瘤的發展、轉移和耐藥，并在許多人類惡性腫瘤中表現出較高的組織特異性。研究表明，許多lncRNA 的表達譜與乳腺癌的不良預后、生存率和疾病復發相關。重要的是，乳腺癌中組織特異性lncRNA 的表達可以作為臨床上有用的生物標志物來區分正常組織和腫瘤組織或乳腺癌亞型。lncRNA 也可以作為乳腺癌的標志物，有助于早期乳腺癌的診斷和提高疾病治療療效。H19 是乳腺癌中首個被發現的lncRNA，通過多個機制參與乳腺癌的發生發展，包括編碼miRNA-675、參與競爭性內源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）調控網絡、與MYC 相互作用等。曹鳴菲等研究發現，長鏈非編碼RNA-ROR（long non-coding RNA-ROR，lincRNA-ROR）在乳腺癌患者的乳腺癌組織和血清中表達上調，術后其表達水平下降，這一研究支持了lncRNA 作為乳腺癌診斷及預后預測標志物的觀點。此外，lncRNA 可能有助于乳腺癌的分子分類，MS-lncRNA-BCLIN25 作為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過表達亞型的特異性lncRNA，被發現通過表觀遺傳修飾和RNA-RNA 相互作用上調erb-b2 受體酪氨 酸 激 酶2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）的表達，進而促進腫瘤的發生。Cedro-Tanda 等研究發現，AC009283.1 高表達可能與腫瘤的發生有關，并認為其在HER2 富集型乳腺癌中具有潛在的作用。研究表明，SNHG3 在三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）中高表達，其表達沉默可能通過影響miRNA-326/整合素-α5（integrin-α5，ITGA5）軸和抑制Vav2/Rac1 信號通路抑制體外TNBC細胞的惡性發展。這一結果說明SNHG3 可作為TNBC 的潛在生物標志物。研究表明，lncRNA CASC9 可作為一種新的治療靶點，并可作為診斷乳腺癌的潛在標志物。

3 lncRNA 在乳腺癌侵襲和轉移中的作用

侵襲和轉移是腫瘤細胞重要的生物學行為。由于lncRNA 具有與DNA、RNA、蛋白質及其結合物相互作用的能力，lncRNA 可通過表觀遺傳調控、ceRNA 調控網絡、促進血管生成、誘導上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等途徑影響乳腺癌的侵襲與轉移。

3.1 lncRNA 介導的基因表達調控

lncRNA 廣泛參與基因組的調節，與腫瘤（包括乳腺癌）的發生、發展、侵襲和轉移具有密切聯系。研究表明，lncRNA H19 是乳腺癌發生和轉移的驅動力。熒光素酶檢測結果表明，H19/miRNA-675-5p 能夠降低泛素連接酶E3 家族（c-Cbl 和Cblb）的表達水平，激活表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和肝細胞生長因子受體c-met，通過蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）和胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）途徑促進MDA-MB-231乳腺癌細胞的增殖和遷移。此外，miRNA-675 還參與了H19 促進Slug 表達并抑制上皮鈣黏素（Ecadherin）表達的機制，從而增加了乳腺癌細胞侵襲和轉移的可能性。同時，lncRNA H19 和p53 在乳腺癌的發生和轉移過程中可相互作用，腫瘤抑制因子p53 能夠調節與細胞周期阻滯和凋亡有關的下游基因。重要的是，lncRNA H19 基因座被置于細胞周期調控的核心，尤其是在G期到S 期的過渡期。乳腺癌細胞系中lncRNA H19 表達增強可誘導G/S 期轉換，而lncRNA H19 耗竭則阻止細胞進入S 期和增殖。Li 等首次發現lncRNA H19 是乳腺癌中p53 的靶基因，強調了腫瘤壞死因子α誘導蛋白8（tumor necrosis factor alpha induced protein 8，TNFAIP8）和p53 在乳腺癌中的相互調節作用，lncRNA H19 的表達增強通過競爭性結合p53 來消除p53 對TNFAIP8 的抑制作用，進而誘導乳腺癌細胞的EMT 和轉移。值得注意的是，一項關于乳腺癌發生發展調控機制的研究顯示，HOX 轉錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）能夠促進乳腺癌轉移，部分是通過與多梳抑制復合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）結合，誘導PRC2 在全基因組范圍內靶向與轉移有關的數百個基因，其結果是H3K27 甲基化，在表觀遺傳學上使這些基因沉默。此外，HOTAIR 通過促進響應啟動子區域的H3K27 甲基化直接抑制WNT 抑制因子1（WNT inhibitory factor 1，WIF1）的表達，從而激活WNT/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路。因此，HOTAIR 在乳腺癌的表觀遺傳調控中具有關鍵作用。另有研究表明，lncRNA-乳腺癌抗雌激素耐受 基 因4（breast cancer anti-estrogen resistance 4，BCAR4）通過參與Hippo 和Hedgehog 信號通路調節糖代謝，從而在腫瘤轉移中發揮作用，這也可作為TNBC 的潛在治療靶點。雌激素調節的lncRNA CUPID1 和CUPID2 則通過抑制DNA 損傷后的細胞周期停滯促進乳腺癌的進展。

3.2 lncRNA 介導的ceRNA 調控網絡

乳腺癌的侵襲和轉移是多種分子機制綜合作用的結果，包括ceRNA 網絡。其中，lncRNA 相關的ceRNA 網絡通過海綿化miRNA 在腫瘤的侵襲和轉移中發揮至關重要的作用。TP73-AS1 是在人類染色體1p36 上新發現的lncRNA，TP73-AS1 介導的miRNA/mRNA 網絡有助于乳腺癌的發生和發展。TP73-AS1 的表達與臨床中乳腺癌的遠處轉移具有顯著關聯。Liu 等研究發現，TP73-AS1 基因敲除可抑制乳腺癌細胞增殖、遷移和侵襲，且可通過靶向miRNA-125a 和上調異黏蛋白（metadherin，MTDH）的表達促進體外乳腺癌細胞凋亡，提示TP73-AS1/miRNA-125a/MTDH 是導致乳腺癌惡性進展的一條新的途徑。研究最多的lncRNA 之一是X 染色體失活特異性轉錄因子（X inactive specific transcript，XIST），它是從雌性哺乳動物的X 染色體失活中心轉錄而成。研究表明，XIST 通過miRNA-155/尾側型同源轉錄因子1（caudal type homeobox 1，CDX1）軸抑制乳腺癌細胞的生長、遷移和侵襲。Liu 等研究證實，XIST 通過充當miRNA-362-5p 的ceRNA 并調節泛素相關蛋白1（ubiquitin associated protein 1，UBAP1）的表達抑制乳腺癌的進展。此外，H19 作為ceRNA 與miRNA-152結合，miRNA-152 能夠直接作用于DNA 甲基轉移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1）。H19 的過表達降低了miRNA-152 對DNMT1 表達的抑制作用，從而促進了乳腺癌細胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖和侵襲。H19 是miRNA-93-5p 的靶點，該分子可上調miRNA-93-5p 靶點信號轉導及轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的表達水平，STAT3 可顯著促進乳腺癌細胞MCF-7 和MDA-MB-231 的增殖、遷移和侵襲。H19 充當ceRNA 使let-7 家族的miRNA 海綿化并促進核心多能性因子LIN28 的表達。H19、let-7a/b 和LIN28 形成了一個雙負反饋環，對乳腺癌干細胞的遷移產生了深遠的影響。這種ceRNA 調節作用可釋放缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α），導致丙酮酸脫氫酶激酶1 表達增加，從而影響乳腺癌干細胞的重編程。在TNBC 中，lincRNA-ROR 高表達，且lincRNA-ROR可發揮ceRNA 的功能，沉默miRNA-145 的表達可使其下游重要的靶基因ADP 核糖基化因子6（ADP ribosylation factor 6，ARF6）水平升高，進而改變上皮鈣黏素的定位及細胞間連接，從而促進乳腺癌的侵襲和轉移。

3.3 lncRNA 介導的腫瘤血管生成

腫瘤血管生成是腫瘤生長和轉移的重要過程，由于新生血管的形成，腫瘤細胞可以獲得生長和傳播所需的營養物質，從而導致腫瘤的發生、發展和轉移。研究表明，lncRNA NR2F1-AS1 可能通過海綿化miRNA-338-3p 誘導乳腺癌血管生成。Zhang 等研究證實胰島素樣生長因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）可以直接與miRNA-338-3p 結合，同時lncRNA NR2F1-AS1 也可以對IGF1的表達進行正調控，因此，lncRNA NR2F1-AS1 可以海綿化miRNA-338-3p，保護IGF1 不受抑制。據報道，IGF1 可與內皮細胞中的胰島素樣生長因子1受體（insulin like growth factor 1 receptor，IGF1R）結合以促進血管生成，并且IGF1R 的激活可進一步激活ERK 通路。lncRNA NR2F1-AS1 可誘導乳腺癌細胞中IGF1 的表達，從而提高人臍靜脈內皮細 胞（human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）中IGF1R 和ERK1/2 的磷酸化。因此，lncRNA NR2F1-AS1 可 通過海綿化miRNA-338-3p 及IGF1/IGF1R/ERK 途徑促進乳腺癌血管生成。

3.4 lncRNA 介導的EMT 激活機制

EMT 是上皮細胞在形態學上發生向間充質細胞表型轉變并獲得遷移能力的過程。EMT 可導致細胞骨架重組、細胞間黏附喪失、頂端-基底極性異常，從而增強腫瘤細胞的活力和侵襲能力。據報道，lncRNA H19 可調節腫瘤細胞中多種EMT 相關基因的表達。H19的過表達降低了上皮標志物上皮鈣黏素的表達并誘導了間充質標志物波形蛋白的表達，從而導致細胞中間充質樣形態變化延長。此外肺腺癌轉移相關轉錄因子1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）可與RNA 結合蛋白HuR 結合并形成抑制性復合物，這種復合物通過與腫瘤干細胞標志物

CD133

的啟動子結合對CD133 進行負性調控，影響EMT 的進行，從而影響乳腺癌的侵襲和轉移。

4 lncRNA 在乳腺癌耐藥中的作用

雖然多種化療藥物及內分泌治療藥物改善了乳腺癌患者的總體生存率和生活質量，但仍有部分患者出現耐藥，阻礙其治療，乳腺癌仍然是全世界女性惡性腫瘤相關死亡的主要原因。lncRNA 通過賦予細胞耐藥表型的多種機制在調節內源性和獲得性耐藥中發揮著動態作用。

4.1 lncRNA H19

高水平的H19 通常與惡性腫瘤患者的不良預后相關，并與各種惡性腫瘤的化療耐藥相關。H19是雌激素受體α（estrogen receptor α，ERα）的下游靶分子，ERα的表達可改變H19 水平，通過抑制促凋亡基因

BIK

和

NOXA

的表達，降低紫杉醇（paclitaxel，PTX）治療后的細胞凋亡率。內分泌治療被廣泛應用于ERα陽性乳腺癌的治療中，但內分泌治療抵抗（endocrine therapy resistance，ETR）的頻繁發生導致了疾病復發率增加，患者的總生存時間減少。原發性乳腺腫瘤中H19 與ERα的表達水平呈正相關。H19 可在轉錄和蛋白質水平上調節ERα的表達，阻斷NOTCH 和c-met 信號通路可顯著下調H19/ERα的表達水平。這種信號通路的藥物抑制劑有助于逆轉對內分泌治療的抵抗，如他莫昔芬和氟維司群。Wang 等研究表明，H19 表達上調可通過H19/S-腺苷基高半胱氨酸水解酶（Sadenosylhomocysteine hydrolase，SAHH）/DNA 甲基轉 移 酶3β（DNA methyltransferase 3 beta，DNMT3B）軸降低

Beclin1

啟動子區的甲基化，增強雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌細胞的自噬作用，并最終導致三苯氧胺耐藥。此外，H19 的過表達增強了乳腺癌細胞對多柔比星（doxorubicin）的耐藥性。H19 誘導多柔比星耐藥的主要效應蛋白可能包括多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1，MDR1）和多藥耐藥蛋白4（multidrug resistance protein 4，MDR4）。泛素連接酶cullin 4A（CUL4A）被認為是介導H19 和MDR1表達的一個重要因素，CUL4A 的高表達損害了細胞對多柔比星的化療敏感性，導致接受化療的乳腺癌患者的生存率降低。總之，H19 能夠影響乳腺癌細胞的耐藥性和化療敏感性，使乳腺癌細胞對化療藥物的反應減弱，導致腫瘤治療的療效下降。

4.2 lincRNA-ROR

近年來大量臨床藥物研究表明，lincRNA-ROR表達上調可導致乳腺癌化療耐受，是乳腺癌多重耐藥的一個標志物。據報道，lincRNA-ROR 在乳腺癌中可通過抑制miRNA-205-5p 的表達和增強鋅指E-盒結合同源異形盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）、鋅指E-盒結合同源異形盒2（zinc finger E-box binding homeobox 2，ZEB2）轉錄因子的表達促進EMT 過程，從而促進乳腺癌細胞侵襲和三苯氧胺抵抗。另有研究表明，由于lincRNA-ROR 可以充當miRNA-194-3p 的ceRNA海綿并下調其表達，因此通過lincRNA-ROR/miRNA-194-3p/甲 基 化CpG 結 合 蛋 白2（methyl-CpG binding protein 2，MECP2）調控軸，lincRNA-ROR 可以下調雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）水平以抑制血管生成，然后降低乳腺癌細胞對雷帕霉素的敏感性。此外，lincRNA-ROR 可通過沉默miRNA-34a 的表達抑制吉西他濱誘導的乳腺癌細胞自噬和凋亡。總之，高表達的lincRNA-ROR 可促進波形蛋白、神經型鈣黏蛋白的表達，抑制上皮黏蛋白的mRNA 及蛋白表達，進而導致對5-氟尿嘧啶、PTX、他莫昔芬、吉西他濱等藥物耐受，是乳腺癌化療、激素治療泛耐藥的一個分子標志物。

4.3 lncRNA HOTAIR

HOTAIR 的異常表達已被廣泛地作為不同實體瘤的耐藥標志物。Xue 等研究結果表明，37 個lncRNA 基因被雌激素抑制并在三苯氧胺耐藥細胞中被上調。

HOTAIR

是三苯氧胺耐藥乳腺癌中主要上調lncRNA 的基因，它能夠與ER 相互作用，抑制ER 的表達，且在缺乏配體的情況下也能增強其轉錄活性。HOTAIR 過表達可誘導ER 靶基因表達，如

GREB1

、

TFF1

和

c

-

myc

。另一項研究表明，在抗曲妥珠單抗的乳腺癌細胞株中，HOTAIR 過表達。在這些細胞中，HOTAIR 能夠促進腫瘤細胞從G期向S 期轉變，抑制細胞凋亡。

4.4 其他lncRNA

研究表明，lncRNA-ATB 高表達與曲妥珠單抗耐藥相關，并且對乳腺癌細胞侵襲和曲妥珠單抗耐藥具有多效性作用。另有研究發現，敲除曲妥珠單抗耐藥細胞中的生長抑制特異性基因5（growth arrest specific 5，GAS5）可導致磷酸酶與張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）表達降低。PTEN 在人類中廣泛表達，它可使磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3）去磷酸化，并負性調節AKT/磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）途徑，這是一種已知的提高藥物敏感性的信號途徑。這些發現表明，GAS5 的下調可以導致曲妥珠單抗耐藥乳腺癌細胞中

PTEN

基因的去抑制，從而導致乳腺癌細胞對曲妥珠單抗耐藥。結腸癌相關轉錄因子2（colon cancer associated transcript 2，CCAT2）、BCAR4 以及尿路上皮癌相關基因1（urothelial cancer associated 1，UCA1）在三苯氧胺耐藥乳腺癌細胞中高表達，CCAT2 通過ERK/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）信號通路在ER陽性乳腺癌細胞三苯氧胺耐藥中發揮重要作用，BCAR4 在三苯氧胺耐藥中的作用由ERBB2/erb-b2受體酪氨酸激酶3（erb-b2 receptor tyrosine kinase 3，ERBB3）信號通路驅動，而UCA1 被認為通過激活AKT/MTOR 信號通路促進乳腺癌細胞對三苯氧胺的耐藥性。

5 靶向lncRNA 治療乳腺癌的方法

lncRNA 在腫瘤組織和正常組織中的表達具有差異。已有研究發現lncRNA 參與多種細胞過程并導致腫瘤的發生、發展，這些研究促進了針對致癌lncRNA 惡性腫瘤新療法的發展。然而，將lncRNA 作為靶點應用于新的治療方法需要更深入的研究。目前多種方法通過靶向lncRNA 并調節其表達以達到治療目的，包括靶lncRNA 的失穩和降解、適配體對lncRNA 功能的破壞、小分子抑制劑對lncRNA 結合位點的掩蔽作用、Morpholinos 以及CRISPR/Cas9 技術等。采用RNA 干擾（RNA interference，RNAi）介導的基因沉默技術選擇性沉默lncRNA 是臨床中應用的一種方法。基因治療是向乳腺癌細胞傳遞抑癌基因lncRNA 的另一種治療方法。然而，需要指出的是，在實施治療性RNAi 和基因治療的過程中仍然存在許多技術挑戰。另一種策略是利用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、單鏈DNA 或RNA 分子靶向lncRNA，這些分子能夠與靶RNA 結合，并通過核糖核酸酶H1（ribonuclease H1，RNASEH1）促進其沉默。已有研究證實了利用ASO 阻斷MALAT1 可以阻止肺癌細胞的轉移。ASO 可以設計成靶向其他具有致癌作用的lncRNA，從而限制其表達。因此，lncRNA 分子可能是乳腺癌患者的“下一代”治療選擇。

6 lncRNA 作為乳腺癌預后標志物

近幾十年來越來越多的證據表明，lncRNA 在腫瘤發展的各種過程中發揮著重要作用，lncRNA的差異表達模式已被認為是腫瘤診斷和預后評估的潛在有效生物標志物。研究報道，血清HIF-1α穩定長鏈非編碼RNA（HIF-1α-stabilizing long noncoding RNA，HISLA）表達與乳腺癌的組織學分級、TNM 分期和遠處器官轉移顯著相關，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析顯示，血清HISLA 可用于乳腺癌患者與健康對照者的鑒別，且HISLA 高表達與患者的總體預后不良密切相關。這些發現表明血清HISLA 水平可作為乳腺癌患者的預后預測因子。另有一項研究確定了8 個免疫相關的lncRNA 作為乳腺癌患者潛在的預后工具，它與風險值、腫瘤狀態和生存情況密切相關。這為乳腺癌中免疫相關lncRNA 的研究提供了新的視角，并有助于發現預后和免疫治療的潛在生物標志物。此外，一個新的與自噬相關的預后風險模型以及一個與乳腺癌干細胞相關的lncRNA 集合相繼被發現，在未來，通過前瞻性研究的驗證，lncRNA 可能會提高預測的準確性，并指導乳腺癌患者的個體化治療。

7 小結

lncRNA 作為基因表達的重要調控因子，具有廣泛的功能，能夠通過多種途徑影響乳腺癌的發生發展。lncRNA 在鑒別正常組織、腫瘤組織甚至乳腺癌不同分期方面的潛力尚需進一步研究，使其成為乳腺癌診斷和預后預測生物標志物。各種lncRNA 通過調控靶基因的表達、編碼腫瘤抑制因子miRNA 和控制信號通路促進乳腺癌耐藥。因此，靶向lncRNA 可能成為乳腺癌耐藥的一種潛在的治療方法。基于RNA 的治療新進展使lncRNA成為新的治療靶點，可能為更安全、更有效地治療乳腺癌提供新的希望。然而，RNA 治療技術的發展仍然存在許多共同的挑戰，包括缺乏安全、特異和有效的載體類型，不確定最佳劑量方案以及非靶向效應。本研究討論了一些與乳腺癌密切關聯的lncRNA，它們有可能作為乳腺癌診斷、預后預測的生物標志物。盡管lncRNA 可能具有治療價值，但在其應用于臨床之前仍需進一步研究，還需要克服許多挑戰。