恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性

熊戴群，劉少龍，葉欣華

(南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南昌 330025)

三陰型乳腺癌(TNBC)是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長(zhǎng)因子受體2均陰性的乳腺癌，其特點(diǎn)是侵襲性強(qiáng)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移概率較高，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]，因缺乏有效的分子靶向治療，三陰型乳腺癌患者經(jīng)過(guò)多線解救治療后仍出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展，危及生命。本文通過(guò)小樣本臨床數(shù)據(jù)，比較恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌的療效及安全性，為晚期三陰型乳腺癌的治療提供新的途徑。

1 資料與方法

1.1 入組標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲，<70歲，中位年齡為51歲；2)體力狀況評(píng)分ECOG≤2分或(KPS)≥70分；3)病理診斷明確(確診為三陰型乳腺癌ER-、PR-、HER-2-)；4)有可測(cè)量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；5)既往未使用過(guò)恩替諾特、卡培他濱；6)至少接受過(guò)2個(gè)化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展；7)肝、腎、心、肺功能基本正常；8)既往治療的不良反應(yīng)已消除；9)預(yù)期生存期≥3個(gè)月；10)中性粒細(xì)胞≥1.5×109L-1，血紅蛋白≥90 g·L-1，血小板≥100×109L-1；11)患者自愿簽署化療知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)病理診斷確診為非三陰型乳腺癌；2)既往使用恩替諾特、卡培他濱；3)不具有測(cè)量的復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶；4)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且癥狀未控制；5)預(yù)期生存期<3個(gè)月；6)既往治療的不良反應(yīng)未消除；7)合并其他惡性腫瘤；8)篩選期出現(xiàn)心腦血管疾病(心肌梗死、腦梗死、腦出血)；9)左室射血分?jǐn)?shù)LVEF<50%，QTc間期>450 ms，心包積液≥10 mm；10)中性粒細(xì)胞<1.5×109L-1，血紅蛋白<90 g·L-1，血小板<100×109L-1；11)肝功能異常，ALT或AST>正常值上限5倍,總膽紅素>正常值上限3倍；12)有活動(dòng)性感染疾病。

1.2 一般資料

收集南昌市第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科2016年1月至2017年11月收治的59例晚期TNBC患者。患者既往均接受過(guò)乳腺癌根治性手術(shù)，后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，并至少接受過(guò)2個(gè)解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組(n=29)和對(duì)照組(n=30)，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料 例

1.3 治療方法

觀察組予恩替諾特聯(lián)合卡培他濱。口服恩替諾特片(億騰藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每片1 mg，批號(hào)：151213)，每片為1 mg，每次口服5片，每周1次，早餐后30 min后服用，總共口服2個(gè)月，第1天同時(shí)聯(lián)合口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格為每片500 mg，批號(hào)：151026)1250 mg·m-2，每天2次，連續(xù)口服2周，休息1周，總共行2個(gè)療程。

對(duì)照組予卡培他濱+安慰劑。口服安慰劑每片為1 mg，每次口服5片，每周1次總共口服2個(gè)月，卡培他濱片1000 mg·m-2，每天2次，連續(xù)口服2周，休息1周，總共行2個(gè)療程。治療前后收集數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)療效及安全性。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1)療效評(píng)價(jià)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，其中療效評(píng)價(jià)包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和腫瘤進(jìn)展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)是指觀察受試者進(jìn)入試驗(yàn)到腫瘤發(fā)生惡化或死亡的時(shí)間長(zhǎng)度，受試者只要腫瘤惡化或任何原因死亡，二者其一先發(fā)生，則達(dá)到研究的終點(diǎn)。中位PFS:50%的受試者腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

3)總生存期(OS)定義為：從隨機(jī)化開(kāi)始至(因任何原因)死亡的時(shí)間。1年生存率(OS)：指受試者經(jīng)過(guò)治療后存活1年的比率。

4)不良反應(yīng)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所常用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)3.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為0—Ⅳ級(jí)。

1.5 隨訪及觀察指標(biāo)

治療后每個(gè)月進(jìn)行定期門診和電話隨訪。患者行MRI、CT、彩超等檢查，比較2組的ORR、DCR、PFS、1年OS和不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療依從性及隨訪

59例患者均自愿接受治療，并簽署知情同意書，全部完成3個(gè)療程。隨訪至2019年12月30日，中位隨訪時(shí)間為13.6個(gè)月，失訪0例，隨訪率為100%。

2.2 療效評(píng)價(jià)

觀察組ORR、DCR高于對(duì)照組(χ2=4.03、4.16，P<0.05)，見(jiàn)表2。觀察組可評(píng)價(jià)療效觀察組患者的中位PFS 4.76個(gè)月(95%CI：0.18～17.95個(gè)月)高于對(duì)照組的0.79個(gè)月(95%CI：0.10～13.98個(gè)月)(χ2=4.29，P<0.05)。觀察組1年OS為57.0%高于對(duì)照組的30.1%(χ2=4.60，P<0.05),見(jiàn)圖1—2。

表2 2組ORR、DCR比較 例

隨訪時(shí)間/月圖1 2組PFS比較

隨訪時(shí)間/年圖2 2組1年OS比較

2.3 治療相關(guān)的不良反應(yīng)

觀察組白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。觀察組不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制等；主要以1—2級(jí)不良反應(yīng)為主，3—4級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受。

表3 2組不良反應(yīng)比較

3 討論

恩替諾特是一種口服合成的苯甲酰胺衍生物類HDAC抑制劑，通過(guò)影響組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,HDACs)對(duì)細(xì)胞核內(nèi)乙酰化與去乙酰化過(guò)程的調(diào)控相關(guān)的基因，如上調(diào)NOXA、下調(diào)Mcl-1等基因[2]誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤作用[3]。恩替諾特是第一個(gè)在乳腺癌Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中得到陽(yáng)性結(jié)果的HDAC抑制劑，也是唯一一個(gè)處于乳腺癌晚期臨床開(kāi)發(fā)的HDAC抑制劑。2013年9月FDA已批準(zhǔn)恩替諾特為突破性藥物，用于治療絕經(jīng)后乳腺癌患者非甾體芳香酶抑制劑(NSAIs)治療后病情惡化，出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或雌激素受體陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌[4]。大量研究[5-6]證實(shí)，恩替諾特治療其它實(shí)體瘤療效得到肯定，且聯(lián)合化療治療實(shí)體瘤也十分有效。如學(xué)者AZAD等[7]提出恩替諾特聯(lián)合5-氮雜胞苷化療在結(jié)腸癌受益，使腫瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期。FEINGOLD等[8]認(rèn)為恩替諾特通過(guò)促進(jìn)凋亡、DNA破壞，提高順鉑的療效。WANG等[9]指出在食管腺癌細(xì)胞中恩替諾特加地西他濱快速抑制尿路上皮膀胱癌，通過(guò)FoxO1(盒式交叉基因)，影響癌細(xì)胞周期循環(huán)。BHARATHY等[10]研究表明FOXO1通路引起化療耐藥，恩替諾特抑制該通路在橫紋肌肉瘤治療中的作用。

恩替諾特對(duì)乳腺癌特別是三陰乳腺癌的療效很多學(xué)者進(jìn)行了探討。CHRISTMAS等[11]在乳腺癌、胰腺癌老鼠模型中，發(fā)現(xiàn)恩替諾特逆轉(zhuǎn)了免疫系統(tǒng)抵抗，在進(jìn)入腫癌監(jiān)測(cè)點(diǎn)之前，通過(guò)腫瘤浸潤(rùn)再重建MDSCs。TRAPANI等[12]認(rèn)為恩替諾特在內(nèi)分泌耐藥和her-2陽(yáng)性、三陰乳腺癌之中可以提升免疫系統(tǒng)。這些結(jié)果提示，恩替諾特對(duì)乳腺癌以及三陰乳腺癌均有一定的療效。另外，TRAPANI等[12]在恩替諾特聯(lián)合化療藥物治療三陰乳腺癌恩的研究中發(fā)現(xiàn)，替諾特增強(qiáng)了阿霉素介導(dǎo)的細(xì)胞死亡，聯(lián)合誘導(dǎo)炎癥信號(hào)，使三陰乳腺癌細(xì)胞周期滯留。卡培他濱作為一種影響核酸合成抗腫瘤代謝性化療藥物，因其口服方便、療效肯定且不良反應(yīng)相對(duì)較輕，NCCN指南常用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，且聯(lián)合多種靶向藥物治療晚期乳腺癌，具有協(xié)同增效作用，如吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱、拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期乳腺癌。本研究通過(guò)恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌，結(jié)果顯示觀察組的ORR、DCR分別為31.0%和44.8%，顯著高于對(duì)照組的10.0%和20.0%(χ2=4.03、4.16，P<0.05)。觀察組中位PFS和1年生存率分別為4.76個(gè)月和57.0%，顯著高于對(duì)照組的0.79個(gè)月和30.1%(χ2=4.29、4.60，P<0.05)。CONNOLLY等[13]的研究亦認(rèn)為，恩替諾特聯(lián)合抗腫瘤代謝性化療藥物5-氮雜胞苷在三陰乳腺癌之中部分受益。本研究中的觀察組白細(xì)胞下降、血小板下降、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)，2組血紅蛋白下降、肝腎毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組不良反應(yīng)主要有消化道反應(yīng)、骨髓抑制等；主要以1—2級(jí)不良反應(yīng)為主，3—4級(jí)經(jīng)積極對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常，不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述，應(yīng)用恩替諾特聯(lián)合卡培他濱治療晚期三陰型乳腺癌能使患者受益。本文不足之處有單中心研究、樣本量少，以及治療后生活質(zhì)量未評(píng)估等。此外，恩替諾特通過(guò)提升乳腺癌瘤內(nèi)細(xì)胞的CD+8 T細(xì)胞，對(duì)PD-1作出反應(yīng)[14-15]，是否可以聯(lián)合PD-1免疫治療晚期三陰型乳腺癌，還需進(jìn)一步探究證實(shí)。