射血分數保留的心力衰竭藥物治療的進展

李雪斕，楊楚華，陳發秀

(南昌大學a.研究生院醫學部2019級； b.附屬人民醫院老年醫學科，南昌 330006)

心力衰竭(HF)是由多種因素引起心室充盈或收縮功能障礙的一種復雜的臨床綜合征[1]，是各種心臟疾病的嚴重表現或終末階段，再住院率和病死率風險高[2]。既往的HF分類主要分為收縮性HF和舒張性HF，不能貼切地描述HF的臨床特征，在臨床中使用有所限制，目前主要根據左室射血分數(LVEF)進行HF分類，射血分數保留的心力衰竭(HFpEF)以前稱之為舒張性HF，在2016年歐洲心臟病年會(ESC)HF指南中明確定義為LVEF>50%的HF[3]，通常存在左室肥厚或左房增大等充盈壓升高，舒張功能受損的表現。HFpEF在發達國家約占心力衰竭患者的一半，且患病率仍日益上升，其發病率、病死率和醫療費用與射血分數減少的心力衰竭(HFrEF)不相上下[4]。有研究[5]顯示HFpEF占我國的心力衰竭患者中約占一半，與其他亞洲國家相比比例更高，且HFpEF的診斷和治療仍存在很大困難[5-7]。尚沒有循證醫學證據證實對射血分數保留的心力衰竭有效的藥物，因此探討HFpEF的藥物治療顯得尤為重要，本文根據近年來國內外發表的文獻對HFpEF的藥物治療新進展進行綜述，以期讓臨床醫生更好地了解HFpEF，使HFpEF患者受益。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑抑制劑

腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑(RAAS)具有雙重調節效應和內環境穩態的調節功能，既可促進組織重建，又有抗病理性重建作用，在生理狀態下，在心血管系統中發揮其功能穩態、內環境平衡的作用，但持續過度的RAAS激活可誘導高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等。

1.1 血管緊張素轉化酶抑制劑

血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)是被證實能降低心力衰竭患者病死率的第一類藥物，ACEI主要通過抑制循環和心臟局部的RAAS，調整神經-體液體系失衡改善心室重構。

CLELAND等[8]進行的PEP-CHF試驗納入年齡大于70歲且使用利尿劑和超聲心動圖提示舒張功能障礙除外左室收縮功能障礙和瓣膜疾病的HF患者850例，結果顯示培哚普利對HFpEF患者的長期發病率和病死率的影響存在不確定性，然而培哚普利在1年內明顯改善患者的癥狀和運動能力，減少了HF治療(這期間大多數患者接受了指定的治療)，表明培哚普利可能對這類患者群體有益。

1.2 血管緊張素受體拮抗劑

血管緊張素受體拮抗劑(ARB)作用機制類似于ACEI，ARB可阻斷經ACE和非ACCE途徑產生的ATII，減少與AT1(angiotensinreceptor)受體相結合阻斷RAS的效應，但無抑制緩激肽的作用。

YUSUF等[9]進行的CHARM-Preserved試驗，納入符合心功能Ⅱ—Ⅳ(NYHA分級)和LVEF均高于40%的HF患者3023例，結果顯示坎地沙坦組因CHF一次或多次住院率明顯少于安慰劑組，該結論表明坎地沙坦可減低LVEF高于40%的HF患者的再住院率[9]。MASSIE等[10]進行的I-Preserves試驗納入心功能Ⅱ—Ⅳ(NYHA分級)且LVEF大于45%的HF患者4128例，結果顯示厄貝沙坦不能改善心力衰竭和射血分數保留的心力衰竭患者的預后[10]。

1.3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

沙庫巴曲-纈沙坦是由等比例的腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成[11]，同時具有抑制腦啡肽和血管緊張素受體的作用，通過LBQ657(沙庫巴曲代謝產物)抑制腦啡肽酶，同時纈沙坦阻斷AT1受體，抑制血管收縮，改善心肌重構，顯著降低HF住院率和心血管死亡風險，改善HF癥狀和生活質量，也稱為LCZ696。目前國內外HF指南均推薦沙庫巴曲-纈沙坦用于替代ACEI/ARB，可以降低已接受優化HF治療后仍有癥狀、非臥床、HFrEF患者的因HF入院和死亡風險[12]，但對HFpEF作用報道較少。

PARAMOUNT(prospective comparison of angiotensin receptor neprilysin inhibitor with angiotensin receptor blocker on management of heart failure with preserved ejection fraction)試驗[13]為最早LCZ696治療HFpEF患者的安全性和有效性的臨床研究，該研究共納入心功能Ⅱ—Ⅲ級(NYHA分級)為的HFpEF患者301例，隨機雙盲分為LCZ696組和纈沙坦組，主要終點事件為N未端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，隨訪12周時與纈沙坦組相較LCZ696組的NT-proBNP下降更明顯，隨訪36周后，LCZ696組左房內徑和容積明顯減小、心功能明顯改善，表明LCZ696在HFpEF患者治療中有良好前景。

CUNNINGHAM等[14]研究納入HFpEF患者約4800例，分為沙庫巴曲-纈沙坦組與纈沙坦組，主要終點事件是觀察因心力衰竭的住院和心血管病死亡的人數，2組的主要終點事件方面比較差異未見明顯統計學意義，但在次要終點事件方面，沙庫巴曲-纈沙坦組具有更多的臨床獲益，結果表明在LVEF>45%甚至更高的HF患者中，沙庫巴曲纈沙坦可使患者的心功能明顯改善。

正在進行的一項以針對LVEF大于40%的心力衰竭臨床試驗[15]，試圖比較血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)與基于醫學的個體化比較(BMICs)的臨床療效，BMIC組包括依那普利、纈沙坦和安慰劑，該試驗將確定沙庫巴曲纈沙坦與BMIC相比能否改善LVEF>40%患者的NT-proBNP水平、運動能力、生活質量和癥狀負擔，ARNI的未來值得期待。

1.4 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑能阻斷醛固酮效應以改善心臟重構，提高HF的遠期預后。

EDELMANN等[16]納入心功能Ⅱ級或Ⅲ級(NYHA分級)、LVEF≥50%的非臥床HF患者422例，隨機分為螺內酯或匹配的安慰劑組，結果表明長期使用螺內酯可改善左室舒張功能，但不影響HFpEF患者的最大運動能力、患者癥狀或生活質量。PITT等[17]納入LVEF≥45%有癥狀的HF患者3445例，隨機分為螺內酯組或安慰劑組，主要終點事件是由心血管原因導致的死亡、心臟驟停或因心力衰竭住院治療的綜合結果，平均隨訪3.3年，與對照組相比螺內酯組并沒有顯著降低終點事件的發生率，提示對于LVEF≥45%的HF患者，螺內酯治療并不能顯著降低因心血管原因死亡、心搏驟停或因心力衰竭而住院的主要終點事件的發生率，但可能對心力衰竭再住院發生率有改善作用。以上兩種試驗顯示螺內酯在HFpEF患者中的不同作用，以待更多的研究。

2 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

新型口服降糖藥鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑，不同于其他降糖機制，還有降糖之外的心血管保護作用，近年來隨著新的臨床研究證據的出現，其在心血管保護方面的呼聲特別高。坎格列凈、達格列凈等為我國上市的主要藥物，此類藥物已被多個隨機對照試驗(RCT)證實可顯著降低心血管死亡風險及HF住院率[18-21]。2020年ADA指南明確SGLT2i對于已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或合并ASCVD高危因素、已確診HF的2型糖尿病(T2DM)患者，無論HbA1c水平如何，推薦將SGLT2i作為降糖治療方案的一部分[22]。

TANAKA等[23]納入合并T2DM的CHF患者233例，在卡格列凈組和LVEF保留的心力衰竭的亞組中NT-proBNP水平確實顯示出非顯著性的下降趨勢，表明卡格列凈可能對HFpEF患者有效，同時指出進一步的研究是必要的，以確定對于HFpEF患者無論是否患有糖尿病，都可能從SGLT2抑制劑的治療中獲益。一項EMPEROR-Preserved研究[24]正在進行，將評估在HFpEF患者中應用恩格列凈能否降低心血管死亡和HF住院風險，期待更多的支持SGLT2i治療HFpEF患者的循證醫學證據。

3 β腎上腺素受體阻斷藥

β腎上腺素受體阻斷藥可通過抑制β-腎上腺素能受體活性，拮抗交感活性，防治交感神經對衰竭心肌的惡性應激，雖有抑制心肌收縮力，加重心功能障礙的可能，但目前的臨床試驗證明[25-26]，長期應用β腎上腺素受體阻斷藥如美托洛爾、比索洛爾等可提高LVEF，改善CHF患者的癥狀及生活質量，降低病死率，可能與其拮抗擬交感活性有關，目前已被推薦為CHF的常規用藥。

目前已明確β受體阻滯劑可提高HFrEF患者的生存率，但對HFpEF患者的效果尚不確定，1997年ARONOW等[25]觀察在既往有心肌梗死的老年HFpEF患者中應用普萘洛爾的療效，發現普萘洛爾可以改善LVEF，降低病死率，但與FONAROW等[27]的研究結果不一致：使用β受體阻滯劑的出院患者，2～3個月內的再住院率、病死率之間差異無統計學意義。日本一項對245例LVEF≥40%的HF患者進行的J-DHF研究[26]，分成卡維地洛組和安慰劑組，隨訪期為1年，結果表明卡維地洛可降低患者血漿B型鈉尿肽(BNP)水平、增加運動耐量，改善心功能。全球縱向應變受損(GLS)已被證明是HFpEF患者心力衰竭住院、心血管死亡和流產心臟驟停的預測因子[28]。一項根據GLS評價β受體阻滯劑對LVEF≥40%的患者的療效的研究[29]，其主要終點為5年全因死亡率，采用多變量Cox比例風險模型估計β受體阻滯劑對每個預先指定組病死率的差異效應，結果表明對于HF和LVEF≥40%的患者，使用β受體阻滯劑可提高GLS<14%患者的生存率，使用GLS對HFpEF患者進行分層，可以確定哪些患者可以從β受體阻滯劑中獲益。

一項針對β受體阻滯劑對HFpEF患者心力衰竭嚴重程度影響RCTs的meta分析[30]顯示，β受體阻滯劑并沒有顯著改變心功能分級、運動能力或血漿BNP水平，且沒有發現β受體阻滯劑對HFpEF患者心力衰竭嚴重程度有明顯的有益作用，然而，β受體阻滯劑可能對患有冠心病或房顫的HFpEF患者有益。

4 托伐普坦

托伐普坦(Tolvaptan)作為一種新型利尿劑，是一種選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，具有提高自由水的清除和尿液排泄，而不排鈉最終使血鈉的濃度提高。托伐普坦能有效減輕體重，改善呼吸困難、水腫等HF癥狀，并能糾正低鈉血癥。日本的一項回顧性觀察研究[31]納入100例在日本名古屋心臟中心住院的老年HFpEF患者，主要終點為HF惡化導致的再次住院，結果表明托伐普坦組臥床休息時間和住院時間明顯短于非托伐普坦組，多元回歸分析顯示托伐普坦治療可降低老年HFpEF患者再次住院的發生率，表明托伐普坦可能為一種有效的治療方法。

TAMAKI等[32]進行的一項研究，納入LVEF≥45%的急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者51例，主要終點是心臟神經受體顯像(MIBG)成像結果的差異，這是首個通過心臟MIBG顯像比較附加托伐普坦輔助治療和常規利尿劑治療對HFpEF的ADHF患者心臟交感神經活動(CSNA)影響的研究，與常規利尿劑組對比，托伐普坦組可快速緩解ADHF的充血且不影響CSNA。

5 伊伐布雷定

伊伐布雷定是一種單純降低心率的藥物，通過選擇性和特異性抑制心臟起搏電流(If)而降低心率，延長心室舒張期，因其只特異性對竇房結起作用，故不影響心室的收縮功能，可以有效改善HF患者的左心室功能和結構。KOSMALA等[33]進行的研究納入LVEF>50%的HF患者61例，主要探討伊伐布雷定對HFpEF患者運動能力和左室充盈的影響，結果表明短期口服伊伐布雷定可改善左室舒張功能，提高患者運動時的峰值耗氧量，提示伊伐布雷定對于運動后出現癥狀的HFpEF患者可能是一種有效的治療手段。

綜上，HFpEF患者日益增多，但對于HFpEF研究在既往臨床試驗中未得到充分重視，與HFrEF相較，HFpEF在治療方案上顯示出明顯差別，對于HFpEF的研究將成為臨床重點關注的話題及研究的熱點，期待更多的臨床關注和研究，使更多HFpEF患者獲益。