從腸道代謝產物探討銀屑病發病機制及潛在治療方式

王曉旭，張廣中

(首都醫科大學附屬北京中醫醫院皮膚科，北京 100010)

銀屑病是一種免疫介導的難治性、易復發的慢性炎癥性皮膚疾病，臨床以紅斑、鱗屑，甚至膿皰、紅皮病等為主要表現。我國的大規模銀屑病流行病學調查顯示，銀屑病的總患病率呈明顯上升趨勢，已由1984年的0.12%上升至2008年的0.72%，其中以地區為主的銀屑病患病率調查顯示，銀屑病患病率為0.86‰～3.29‰[1]。目前認為，樹突狀細胞和T細胞所介導的免疫炎癥反應在銀屑病的病理改變中處于核心地位，但導致這一病理變化的具體原因尚不明確。腸道菌群是寄居在人體腸道的微生物群落，對維持人體免疫平衡以及防止病原體侵入有重要意義。在病理條件下，腸道菌群的組成成分、結構等可能發生改變，而菌群失調可引發免疫炎癥反應，最終導致疾病。近年研究發現，腸道菌群失調所引起的慢性炎癥反應與銀屑病的核心病理機制密切相關[2]。某些具有毒性的腸道代謝產物[如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)和糖脂]可穿過腸道屏障進入血液循環并激活免疫炎癥反應，提示腸道菌群失調促進腸道代謝產物釋放入血所引發的免疫炎癥反應可能是造成銀屑病病理變化的關鍵因素[3]。現就腸道菌群紊亂與銀屑病發病的關系進行綜述，以期為腸道代謝產物(LPS和糖脂)在銀屑病慢性炎癥反應中作用機制的研究、銀屑病病因病機及其有效治療方法的探索提供幫助。

1 腸道菌群概述

人體腸道中寄居著大量的微生物，這些微生物與人體共存，被稱為人體的“第二大基因庫”，其中包括了數量龐大的細菌、真菌、病毒等，其組成的微生物群落稱為腸道菌群。正常情況下，腸道菌群對維持和促進人體的多項生理活動均有作用，包括促進人體的營養代謝、防止病原體感染、促進免疫系統成熟和調節免疫應答等，這些生理活動的正常進行可促使腸道菌群與人體之間構成協調的統一體，并有助于維持機體的動態平衡，對促進人體健康具有重要意義。

環境、飲食的改變以及疾病等可破壞人體與腸道菌群的動態平衡，引起腸道菌群失調，進而導致菌群組成的改變，從而誘導人體免疫炎癥反應，最終導致疾病的發生。大量研究證實，腸道菌群失調與疾病(肥胖、糖尿病、類風濕關節炎、炎性腸病等)的發生發展關系密切[4-8]，這可能與致病菌的大量增殖及其代謝產物入血引發機體炎癥反應有關。正常情況下，人體內存在具有抑炎作用的調節性T細胞和促炎作用的促炎性T細胞，當促炎性T細胞發揮促炎作用時，調節性T細胞可發揮抗炎作用，抑制人體自身的免疫反應，從而維持人體的免疫平衡。但有研究發現，腸道菌群失調可降低調節性T細胞的抗炎作用，使人體免疫平衡向促炎的方向發展，從而導致疾病發生[9]。此外，促炎T細胞[如輔助性T細胞(T helper cell，Th細胞) 1和Th17細胞]與多種自身免疫性疾病有關，如銀屑病、多發性硬化癥、狼瘡、類風濕關節炎[9]。此外，自身免疫性疾病又可進一步加重腸道菌群失調，導致疾病慢性炎癥反應狀態持續存在，形成惡性循環。由此可見，腸道菌群與自身免疫性疾病的發生發展密切相關，可能是研究銀屑病病理機制的新方向。

2 銀屑病腸道菌群特征

與健康人群相比，銀屑病患者的腸道菌群數量、種類及比例均發生明顯改變。研究發現，銀屑病患者腸道菌群的多樣性明顯減少，且低腸道菌群多樣性人群更易處于低度炎癥狀態[10-11]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)是腸道菌群進行纖維發酵的產物，在促進腸道屏障完整性和發揮抗炎作用方面起關鍵作用，其主要來源于費氏桿菌，但銀屑病患者腸道中費氏桿菌的含量明顯低于健康受試者[12-13]。丁酸是SCFA的重要組成成分，主要由厚壁菌門的普拉梭菌屬分泌，在促進SCFA發揮抗炎作用和維持腸道屏障完整方面具有重要意義[14]。但有研究指出，銀屑病患者腸道中普拉梭菌屬的數量顯著減少，提示銀屑病患者腸道菌群組成成分的改變可能是引起免疫炎癥反應的重要因素[15]。另有研究指出，銀屑病患者腸道Firmicutes/Bacteroidetes比值升高是銀屑病腸道菌群的主要特征，具體表現為Firmicutes豐度升高以及Bacteroidetes豐度降低[16-17]。Firmicutes/Bacteroidetes比值升高可影響腸道碳水化合物的代謝，并導致SCFA生成減少，最終導致慢性炎癥反應發生和腸道屏障損害。且腸道屏障功能受損可直接導致病菌及其代謝產物釋放入血，促進系統性炎癥反應的發生，從而誘發或加重銀屑病[18]。可見，銀屑病的發生發展與腸道菌群失調密切相關，而菌群失調可通過提高人體內免疫炎癥反應水平促進銀屑病的病情進展。

3 腸道代謝產物誘發銀屑病的免疫炎癥機制

目前認為，銀屑病是一種由T細胞介導的免疫炎癥性疾病，而腸道菌群是驅動免疫炎癥性疾病的關鍵因素，其可作為獨立的內分泌器官，通過與宿主之間的相互作用維持宿主能量代謝穩態并刺激宿主免疫[19]。各種因素引起的腸道微生物組成的變化會導致腸道細菌與宿主之間共生關系的異常改變，從而促進免疫炎癥的發生。銀屑病可導致腸道屏障功能受損，使腸道中某些代謝物質釋放入血，從而引起炎癥反應，進而加劇銀屑病的發展[20]。糖脂和LPS可能是誘發或加重銀屑病的關鍵因素，在促進T細胞免疫炎癥反應中發揮重要作用[21-22]。

3.1LPS LPS來源于革蘭陰性菌的外細胞膜，其作用于人類或動物等其他生物細胞時，可表現出多種生物活性[21]。研究指出，銀屑病常伴有腸屏障的破壞，從而導致細菌及其代謝產物外溢，最終引發或加劇銀屑病的免疫炎癥反應[20]。LPS結構中的脂質A能夠使LPS穿過受損腸屏障進入血液并發揮促炎作用，引起慢性低度炎癥的發生[23]。有研究發現，高脂飲食喂養小鼠腸道中革蘭陰性菌的比例升高，同時血漿LPS水平升高，證實腸道菌群改變可促進LPS入血，進而導致血漿LPS升高，這是LPS發揮促炎作用的重要環節[24]。

LPS入血后可被多種先天性免疫細胞識別，從而引發人體內免疫聯級反應。其中，樹突狀細胞是一種先天性免疫細胞，具有抗原呈遞作用，能夠協調先天性和適應性免疫，可在炎癥條件下獨立激活幼稚T細胞，并將其分化為各種CD4+T細胞亞群[25]。樹突狀細胞的表型和功能受腸道菌群的影響，其中以腸道代謝產物最明顯[26]。細菌、病毒、真菌及LPS屬于一種病原體相關分子模式，可被樹突狀細胞上的模式識別受體識別[27]。模式識別受體在識別微生物成分中起重要作用，其中Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)[28]可在神經元、神經膠質細胞和先天免疫細胞中表達，并識別微生物成分(病毒、真菌和細菌等)，然后促進免疫炎癥反應的激活。在目前已知的人體內TLR家族中，有10種TLR具有基因表達和介導免疫功能，分別稱為TLR1～10，其中TLR4是第一個被認識的哺乳動物TLR，也是一種LPS的信號轉導受體，可通過識別真菌和細菌的細胞壁成分發揮天然免疫識別作用，對誘發劇烈炎癥反應起重要作用[29]。已有研究指出，激活的LPS可促進腫瘤壞死因子-α、白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-6等炎癥因子釋放[30]。一方面，腫瘤壞死因子-α、IL-1β和IL-6可直接加劇銀屑病的炎癥反應；另一方面，IL-1β和IL-6還可促進Th17細胞的增殖分化，進一步擴大銀屑病炎癥反應的發生發展[31]。

此外，LPS還可通過結合血漿LPS結合蛋白，激活位于巨噬細胞質膜上的受體蛋白CD14，引發炎癥反應[32]。LPS與血漿LPS結合蛋白相結合的復合產物還可在巨噬細胞表面結合TLR，從而觸發轉導信號，激活并編碼多種炎癥因子的基因表達，如核因子κB和激活蛋白1對誘發和加重銀屑病炎癥反應起至關重要的作用[33]。以上研究表明，腸道菌群失調可引起LPS外溢入血，激活人體免疫炎癥反應，從而加重銀屑病。

3.2糖脂 糖脂屬于腸道菌群代謝產物之一，可由真菌和分歧桿菌等細菌代謝產生[22]。C型凝集素是一種模式識別受體，在樹突狀細胞、巨噬細胞、B細胞和中性粒細胞中表達，并可參與糖脂的識別[34]。已有研究表明，糖脂及人工合成的糖脂類似物可結合并激活C型凝集素，誘導炎癥的發生[35]，這可能是糖脂介導人體免疫炎癥反應的關鍵環節。

C型凝集素在樹突狀細胞中強表達，為糖脂參與銀屑病的炎癥反應提供了有利條件[34]。當糖脂與C型凝集素結合后，可激活樹突狀細胞分泌IL-12和IL-23，而IL-12和IL-23在促進Th1和Th17細胞增殖分化上具有重要作用，其中IL-12作用的受體存在于CD4+細胞上，可促使CD4+細胞向Th1細胞分化[36]。Th1細胞被激活后可促進γ干擾素的分泌。角質形成細胞的異常分化是銀屑病的重要病理改變，γ干擾素可改變單層角質形成細胞中基因(約1 200個)的表達，從而促進銀屑病斑塊和鱗屑的形成[37]。另有研究發現，γ干擾素可在銀屑病出現明顯皮損表現前就存在分泌異常的現象[38]。與IL-12的受體不同，IL-23的受體不能通過直接作用于CD4+細胞的方式促進Th17細胞分化[39]，而存在于Th17細胞上的IL-23受體能夠進一步對分化成熟的Th17細胞的增殖發揮作用[40]。IL-17是驅動銀屑病發病的主要效應因子，而銀屑病嚴重程度與Th17細胞數量和IL-17的分泌水平呈正相關[41]。IL-17還可通過下調角蛋白細胞中絲蛋白和黏附分子的表達破壞皮膚屏障的完整性，并進一步誘導角質形成細胞過度增殖，這與銀屑病皮損的鱗屑表現密切相關[42]。此外，體內Th17細胞的富集在很大程度上取決于腸道菌群的存在和組成[43]。有研究指出，分段絲狀細菌可增強小腸固有層中Th17細胞的分化，認為銀屑病患者的腸道菌群特征可能是預測Th17細胞或IL-17靶向治療的有效生物標志物[44-45]。

綜上所述，銀屑病慢性炎癥反應的發生發展與腸道菌群密切相關。銀屑病可造成腸道屏障功能受損，為腸道代謝產物的外溢創造條件。LPS和糖脂通過受損的腸道屏障進入血液循環后，通過結合免疫活性細胞上的模式識別受體激活炎癥反應，其中樹突狀細胞上存在多種可識別腸道代謝產物的模式識別受體，包括TLR和C型凝集素，故推測LPS和糖脂可能通過結合模式識別受體激活樹突狀細胞引發的免疫炎癥反應(圖1)，這可能是腸道菌群引起銀屑病炎癥反應的潛在機制。

LPS：脂多糖；IL：白細胞介素；Th：輔助性T細胞；INF：干擾素

4 基于腸道菌群的潛在治療方式

腸道菌群失調與銀屑病慢性炎癥反應的發生發展緊密相關，從糾正腸道菌群紊亂角度治療銀屑病有一定療效，這可能是未來治療銀屑病的潛在方式。益生元是一種膳食補充劑，可通過刺激細菌的生長和活性，對宿主產生有益影響。益生元可通過改善腸道黏膜屏障功能恢復腸道通透性，并糾正全身炎癥反應[46]。隨機對照研究指出，攝入益生菌混合物銀屑病患者的皮損表現明顯改善，且銀屑病皮損面積減小，嚴重程度指數和銀屑病的復發風險降低[47]。而以蔬菜水果和谷物雜糧為主的素食主義者腸道中乳酸桿菌豐度明顯升高，這有助于降低銀屑病嚴重程度[48]。丁酸是構成SCFA的主要物質，也是免疫調節的有效分子，可為結腸上皮細胞提供能量。研究顯示，丁酸鹽可抑制小鼠腸道中的幼稚T細胞向Th17細胞分化，從而降低銀屑病炎癥反應程度[49]。有研究指出，丁酸鹽可抑制血漿和結腸黏膜中的IL-17水平[50]，這為利用丁酸治療銀屑病提供了研究基礎。另有研究顯示，槲皮素可能是治療銀屑病的潛在物質，其可顯著降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，糾正腸道菌群失調[51-52]。

5 小 結

銀屑病的發生發展與腸道菌群關系密切，其核心機制可能與腸道代謝產物(LPS和糖脂)釋放入血并激活炎癥反應有關。腸道代謝產物介導銀屑病炎癥反應的基本通路可能是LPS和糖脂與模式識別受體結合后激活樹突狀細胞，樹突狀細胞通過分泌IL-12和IL-23激活Th17和Th1細胞，進而Th17和Th1細胞通過分泌γ干擾素和IL-17加重銀屑病炎癥反應。此外，銀屑病的發生發展還可導致腸道屏障功能受損，進一步加重LPS、糖脂外溢，造成惡性循環。腸道菌群的種類、數量繁多，其代謝產物多種多樣，未來應進一步探索腸道代謝產物與銀屑病免疫炎癥反應之間的關系，以尋找代謝產物引發炎癥的關鍵位點，為銀屑病發病機制的研究以及新藥研發提供支持。