顱內動脈瘤的現代研究進展與中醫藥潛在治療策略

吳愷懌，張 琳，黃娜娜，林佳坤，孫 蓉, 4

顱內動脈瘤的現代研究進展與中醫藥潛在治療策略

吳愷懌1, 2, 3，張 琳3，黃娜娜2，林佳坤1，孫 蓉2, 4*

1. 山東中醫藥大學，山東 濟南 250355 2. 山東大學第二醫院，山東 濟南 250033 3. 天津中醫藥大學，天津 301617 4. 山東大學高等醫學研究院，山東 濟南 250012

顱內動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是顱內動脈血管因先天異常或后天損傷等因素導致局部的血管壁擴張，在血流動力學負荷和其他因素作用下，IA逐漸發展乃至破裂引發蛛網膜下腔出血，引起嚴重的精神癥狀甚至危及生命。其發病機制復雜，可能與細胞損傷的繼發反應關系密切，同時該過程還受炎癥反應影響而加重。提出通過抑制炎癥反應阻斷動脈瘤發生發展過程的中下游環節，從而阻止或延緩IA的發生發展，降低破裂風險的潛在干預策略；自噬與凋亡二者對血管平滑肌細胞表型轉換有協同作用，此過程可能為治療IA的潛在機制。將中藥對心腦血管病調控平滑肌細胞的表型轉化和自噬、調控炎癥通路的機制進行梳理和挖掘，對中藥作為延緩IA發生和發展的治療策略進行展望。

顱內動脈瘤；炎癥；自噬；凋亡；中藥治療策略

顱內動脈瘤（intracranial aneurysm，IA）是指顱內動脈血管由于先天異常或后天損傷等因素導致局部的血管壁損害，在血流動力學負荷和其他因素作用下，逐漸擴張形成的異常膨出。多發于顱底動脈分叉處尤是Willis動脈環及其主要分支等血管壁所受血流沖擊較大的部位，具有自發性破裂出血的傾向[1]。隨著影像學技術的發展，提早發現的動脈瘤可以采用血管介入、手術夾閉或者藥物干預等方式進行防治，減少由動脈瘤破裂引起的致死、致殘等問題。但血管介入和手術夾閉的治療方法均存在出血以及并發癥的風險，對于治療風險和動脈瘤破裂后果還需謹慎權衡。目前，祖國醫學對IA并未給予確切的認識，但考慮其病位和發病癥狀，常將其歸于“中風”“頭痛”范疇。目前中醫對IA的辯證分型標準尚未統一，主要圍繞IA破裂致蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH），研究中醫藥對其臨床干預的多途徑、整合優勢的療效，發現可有效干預IA的發生發展。本文總結了炎癥反應、平滑肌細胞表型變化、自噬與凋亡等與動脈瘤發生、發展有關的機制和關鍵指標，為探索IA的中醫藥防治策略提供新思路。

1 現代醫學對IA的發病機制與治療策略研究進展

1.1 IA形成的影響因素

IA破裂是引起蛛網膜下腔出血的最常見病因，患者輕則表現為突發頭痛、嘔吐、意識障礙，癲癇樣發作及腦膜刺激征；重則產生壓迫癥狀、導致偏癱、動眼神經麻痹及梗阻性腦積水。患者呈現輕重不一的神經功能障礙、失語、深淺感覺減退、失明、精神癥狀等，甚至危及生命。目前雖然IA的病因病機尚不完全清晰，但與先天遺傳和后天因素密切相關[2]。基因突變導致的蛋白異常表達會直接或間接影響動脈壁結構、功能血管內皮細胞穩定性降低, 既使血流作用力不變，也易形成IA；且血流動力學增加、動脈粥樣硬化（atherogenesis，AS）等也是影響IA形成的重要因素[3-4]，尤其是壁面切應力的變化可直接促發局部內皮細胞功能改變和血管重塑；AS的關鍵病因是脂代謝異常，可致神經退行性變，影響IA的生成。此外，高血壓、性別、年齡、甚至吸煙等不良生活習慣也誘發和加重AS，促進動脈內膜變性，形成IA。

1.2 顱內動脈瘤的治療干預策略研究進展

顱內動脈瘤臨床主要以血管介入治療[5]和開顱夾閉治療[6]為主。臨床手術夾閉治療較血管介入治療可以降低動脈瘤破裂復發，但患者術后認知功能恢復和圍術期并發癥發生率較不如血管介入治療，且位置較深的動脈瘤破裂不適于用手術夾閉治療。兩者均存在出血等并發癥的風險。因此，亟待尋找一種從發病機制入手的藥物對IA的發生、發展和破裂進行有效干預。

目前臨床主要應用非選擇性環氧合酶和選擇性環氧合酶-2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制劑這兩大類非甾體抗炎藥減輕IA進展[7]和破裂過程中的炎癥反應，從而用于IA治療。Gruszka等[8]開展臨床初步研究表明阿司匹林以其抑制炎癥反應，用于降低顱內動脈瘤破裂風險的潛在治療藥物，仍需進一步擴大研究對象進行前瞻性隨機設計，以評估阿司匹林在預防小型、無癥狀、未破裂的顱內動脈瘤中的作用。他汀類藥物[9-10]因降低人血膽固醇含量、增強血管壁防御能力，降低內皮性反應，抑制顱內動脈瘤患者病情進展、降低破裂風險。近來腸道菌群[11]也在顱內動脈瘤發生發揮了一定作用，補充牛磺酸或菌群豐度有助于形成治療IA的新策略，尤其是不宜手術或手術出現并發癥的非破裂IA患者。

2 血管平滑肌細胞功能與IA的關系

血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）功能的變化，包括其表型轉化、自噬以及凋亡等，在IA的發病機制中起到重要作用。總結見圖1。

2.1 血管平滑肌細胞的表型變化與IA的關系

VSMCs表型轉化最早是由Chamley- Campbell[12]等觀察到VSMCs在體外呈現的2種形態變化，VSMCs可從收縮型（分化型）平滑肌細胞變為合成型（去分化型）。收縮型VSMCs以收縮型基因表達水平高以及增殖、遷移、細胞外基質（extracellular matrix，ECM）合成低為特點[13-14]。近年來研究發現VSMCs表型變化是VSMCs在受到環境影響（即處于機體發育的不同階段或血管疾病的不同病理狀態）而出現的形態、功能和結構的變化。機體血管中的VSMCs通過收縮控制血管的管徑和張力，其呈現收縮表型作用的蛋白如平滑肌α肌動蛋白（smooth muscle alpha actin，SMα-actin）、平滑肌22α等。當血管出現損傷或血管局部環境發生變化時，VSMCs會呈現極大的功能可塑性，從“收縮/分化型”向“合成/去分化型”轉變，隨著其表型轉化，血管收縮相關的蛋白表達降低，而與VSMCs的增殖、遷移等相關的標志蛋白表達提升。研究發現，VSMCs表型轉換是IA、AS等血管病發生和發展的重要步驟，諸多因素如炎性因子、轉錄因子、脂質、血管活性因子、血流剪切力及活性氧等對VSMCs的功能和表型均具有調節作用[15-16]。

圖1 VSMC炎癥、自噬、表型變化及凋亡與IA病理進程的關系

VSMCs的表型變化主要由環境因素和遺傳程序調控，現有對血小板衍生生長因子（platelet-derivedgrowth factor，PDGF）和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）研究得較為深入。研究顯示，PDGF促進VSMCs去分化型的表達，會提升細胞增殖和遷移的速率。PDGF家族共有5種同源二聚體，研究表明[17]，血小板衍生生長因子-BB（PDGF-BB）可誘導Krüppel樣因子4（Krüppel-like factor 4，KLF4）的表達和磷酸化，促進KLF4與NF-κB的相互作用，抑制KLF4與信號傳導蛋白3、人組蛋白脫乙酰化酶2的結合，從而實現VSMCs去分化。另有結果顯示，PDGF信號還可通過促進miR-221的表達[18]，抑制miR-143/145的表達，調節VSMCs去分化[19]。TGF-β超家族是一類分泌型多肽信號分子，與PDGF信號的作用恰好相反，可抑制KLF4的表達，促進KLF4的降解，促進miR-143/145的表達等，維持VSMCs分化表型。Shi等[20]的研究表明，Nrf-2的激活抑制了體內IA的發展，Nrf-2的激動可抑制VSMCs從收縮型向合成型的表型改變，同時減輕H2O2誘導的VSMCs增殖、遷移和凋亡，最終實現對IA形成、發展的抑制作用。

總結目前報道，PDGF、TGF-β與Nrf-2在基因、分子層面共同調控VSMCs表型的轉化。相關機制可隨著研究的不斷深入，可作為臨床治療的潛在指導。

2.2 血管平滑肌細胞的自噬與IA的關系

VSMCs受血流剪切力影響，呈現收縮或舒張改變血管內徑，同時動脈壁VSMCs以及細胞間基質（extracellular matrix，ECM）的變化引起動脈的慢性改變[21]。自噬通過調節細胞功能參與血管功能的調控，與IA的發生、發展和破裂的過程相關[22]。在IA的初始階段，VSMCs自噬激活可顯著增強VSMCs的增殖及遷移能力，并且促使VSMCs由收縮型向合成型轉化，成為IA形成的始動因素；隨著IA的發展，自噬與細胞凋亡之間的關系由拮抗作用轉變為協同作用或促進作用，大量凋亡的VSMC導致IA的破裂。抑制自噬可抑制VSMCs的表型轉化，進而阻止IA的形成及進展[22]。

有報道顯示AMPK/mTOR/ULK1信號通路與剪切力介導的自噬作用有關[23]，Sun等[24]研究發現剪切力變化激活AMPK/mTOR/ULK1通路的自噬而促進VSMCs表型調控，可成為延緩IA發生、發展的機制；另有研究顯示，活化的AMPK/mTOR信號與SPARC介導自噬有關[25]，提示SPARC通過AMPK/mTOR信號通路介導自噬激活，調節VSMCs表型變化，干預IA的發生和發展。另有臨床研究證實，正常人血管組織、未破裂和破裂的IA組織中，自噬相關基因自噬微管相關蛋白輕鏈3、Beclin-1、自噬相關蛋白-5 (Atg5) 和Atg14的mRNA表達水平依次升高。基因敲除顯著促進VSMCs的增殖和遷移，通過直接激活ATG14介導的自噬，下調誘導的VSMCs表型調節，這些均是自噬參與IA的形成、發展和破裂過程的證據。

2.3 血管平滑肌細胞的凋亡與顱內動脈瘤的關系

VSMCs的過度凋亡可能是IA形成和破裂的重要機制[26]。馮政哲等[27]發現血流動力學異常作為VSMCs凋亡使動因素，與B淋巴細胞瘤-2（B cell lymphoma 2 family protein，Bcl-2）介導的線粒體途徑激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶-9（cysteine protease，Caspase-9）有關，均參與了IA的早期形成。

Nakajima等[28]通過研究IA患者組織，發現VSMCs在表型變化過程中，其收縮型、合成型細胞均會出現凋亡，其組織中半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶-3（Caspase-3）mRNA表達量顯著升高，故認為IA后期VSMCs由增殖轉向凋亡，成為IA瘤壁變薄、破裂的關鍵因素。劉東陽等[29]也在IA破裂患者血清中確認了Caspase-3呈高表達，這均提示細胞凋亡、壞死會在IA后期導致瘤壁脆弱并自發破裂。VSMCs的凋亡與IA發生、發展、破裂密切相關。

采用siRNA沉默基因可通過PI3K/Akt信號通路抑制VSMCs凋亡，同時PI3K/Akt通路會促進VSMCs增殖和血管重構。Zhao等[30]研究發現miR-29a下調會減少人腦VSMCs的凋亡，同時在IA模型證實miR-29a的高表達可能通過線粒體途徑促進細胞凋亡。因此，miR-29a可能通過調節線粒體凋亡途徑參與IA進展，可作為IA治療的潛在靶標。Wang等[31]的研究中，探討了IA中膜聯蛋白A3（annexin A3，ANXA3）的沉默與c-Jun N端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）信號傳導途徑在IA中的相互作用，隨著VSMCs中ANXA3的沉默或JNK信號通路的抑制，VSMCs降低了Bax、MMP-9等凋亡標志物的表達，同時提升了SMα-actin、β-微管蛋白和Bcl-2的表達，這表明ANXA3聯合JNK信號通路的磷酸化調控IA中的VSMC功能和表型變化，從而減輕IA的發展。

綜上所述，自噬對VSMCs表型轉化及凋亡存在復雜的調節網絡，并且與凋亡調節通路有著多層次，多元化關系。自噬與凋亡協同作用，使血管內皮細胞從增殖像過度凋亡過程進行轉變，從而促進IA發生發展。隨著VSMCs自噬調控其表型轉化及凋亡分子機制的深入研究，有望在IA的不同發展階段，通過精確調控VSMC自噬與凋亡來尋找治療和預防IA的有效靶點。

3 基于炎癥反應調控的顱內動脈瘤病理進程研究

研究顯示，臨床動脈瘤標本中白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的表達均出現了改變，提示炎癥反應與IA病程關系密切。

IL-6來源于活化T細胞和成纖維細胞的淋巴因子，與IA發生發展有關。孫軍等[32]比較了正常人與顱內動脈瘤患者對比治療前后和對照組血清中IL-6水平，發現IA治療前IL-6水平顯著高于治療后和對照組，治療后與對照組的IL-6水平無顯著性差異。趙曙虹等[33]經免疫組化染色，檢測動脈瘤的瘤壁組織和正常血管壁中IL-6的著色部位，發現正常血管壁各層均無明顯IL-6的陽性表達，而動脈瘤壁組織的內膜、中膜、外膜均有IL-6的陽性表達，由此，說明IL-6升高與IA的生成和破裂有關。張國忠等[34]研究了漢族人基因多態性與IA的關系，認為有一定的相關性，尤其是C等位基因頻率增高與IA的發病有關。其機制如下：（1）IL-6可通過增加內皮細胞炎癥加重顱內動脈粥樣硬化從而增加了IA發生率。（2）等位基因頻率增加導致血清中IL-6表達增加，從而加重了患者血管內皮損傷，導致血管壁脆性增加，膠原蛋白減少，IA發生率增加。Kao等[35]證明IL-6水平高低是一種獨立的預后生物標志物，可用于鑒別IA破裂后神經功能不良的高危患者。Ni等[36]證明IL-6和巨噬細胞集落刺激因子可作為IA發病前和蛛網膜下腔出血治療后3 d內血管有無痙攣的可靠早期標志物。Hosaka等[37]在動物上證明IL-6不能獨立于單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）之外促進動脈瘤愈合，在MCP-1介導的動脈瘤愈合中，骨橋蛋白的表達依賴于IL-6；抑制IL-6受體可顯著抑制MCP-1介導的動脈瘤愈合過程中骨橋蛋白的表達。IL-6和骨橋蛋白是MCP-1介導的動脈瘤內愈合的關鍵下游介質。

IL-1β作為促炎細胞因子，在血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）和細胞外基質中產生許多有害效應。IL-1β[38]可直接誘導VSMCs凋亡，從而促進動脈瘤壁變薄。上調IL-1β和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路表達，動脈瘤壁膠原生物合成將明顯抑制。膠原生物合成減少有助于延緩IA進展，乃至阻止IA破裂。Moriwaki等[39]在小鼠模型中發現IL-1β[40]是誘導人血管平滑肌細胞間黏附分子-1和血管細胞黏附分子- 1表達的強效誘導劑，可通過募集和滯留單核細胞和中性粒細胞等炎癥細胞在AS發病機制，來發揮干預IA形成和發展的作用。

TNF-α作為一種重要的促炎細胞因子與IA病變過程相關。張秋建等[41]探討了觸珠蛋白Hp2-2與TNF-α在IA破裂伴隨SAH的臨床意義，發現預后不良組血漿中HP2-2及TNF-α水平顯著高于預后良好組，證實血漿Hp2-2和TNF-α水平對評估動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者病情及預后情況有重要價值。Jayaraman等[42]研究發現TNF-α和Fas相關死亡結構域蛋白表達增加可促進血管和免疫細胞的炎癥和凋亡，進而削弱血管壁彈性、對腦內動脈產生損害。Ali等[43]發現，TNF-α在動脈瘤形成和破裂過程中加速對VSMCs的病理損傷，促使這些細胞從收縮型向合成型和促炎型轉變，對IA形成有重要影響。范鳳飛等[44]觀察了烏司他丁對顱內動脈瘤栓塞手術患者促炎細胞因子水平，發現烏司他丁能抑制患者血清中促炎性細胞因子的釋放，減輕炎癥反應介導的腦缺血再灌注損傷，對顱內動脈瘤栓塞手術患者具有一定的腦保護作用；另有部分學者對TNF-α相關基因多態性與IA相關性進行研究，潘英等[45]采用聚合酶鏈-限制性片段長度多態性方法對廣東漢族118例IA患者基因多態性進行檢測，顯示患者中T/T和T/C基因型頻率與正常組相比有統計學意義；認為基因多態性與中國廣東漢族人群IA發生有一定相關性。Hu等[46]發現腫瘤壞死因子-α-3959 T＞C與IA風險增加顯著相關，1個新的TNF-α位點與中國人IA發生密切相關。

MCP-1[47]作為機體內一種重要炎細胞因子，對單核巨噬細胞有較強趨化作用，趨化單核巨噬細胞浸潤受損的腦實質，因此，腦髓液或血清中含量高低能間接反映腦組織損傷情況。MCP-1[48-50]在囊性動脈瘤壁以及動脈瘤壁內局灶性表達增高表明本病發展是單核細胞不斷聚集的慢性炎癥過程，MCP-1與動脈瘤發展有一定相關性，有效阻斷該過程就可能防止IA發生。

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）作為細胞外基質降解和重構的主要介質，也可以是IA發生、發展和破裂的標志。MMP-9、MMP-2[51-52]在罹患IA、破裂IA患者血和瘤壁組織中表達較高，特別是MMP-9[53-54]蛋白在IA患者血清中呈較高水平，其過度表達致腦動脈壁膠原纖維及內彈力層破壞是IA形成主要原因之一；血漿MMP-2、MMP-9有望成為腦動脈瘤早期診斷標志物。

巨噬細胞在顱內動脈瘤壁中扮演關鍵炎癥角色，肥大細胞、中性粒細胞通過分泌MMP和彈性蛋白酶參與IA發生和發展[55]。古龍等[56]采用基因芯片技術對IA中mRNA表達進行富集分析，發現IA基因表達上調或下調主要涉及細胞因子調節、白細胞激活及分化、炎癥免疫應答等過程。Ishibashi等[57]研究發現IA形成過程中，瘤壁肥大細胞數顯著增加，其脫顆粒和釋放細胞因子可促進IA發生；抑制脫顆粒過程，就減輕炎癥導致的內側變薄，來發揮治療IA的療效。巨噬細胞[58]M1和M2極化表型產生不同的細胞因子調控炎癥，調控細胞外基質重構進而調控IA發生和發展。文獻報道[59-62]外周血中性粒細胞與淋巴細胞的比值與炎癥程度、IA破裂程度有關，聯合Hunt-Hess分級或PHASES評分對IA及其預后進行綜合性評估。

在炎癥通路方面，唐海雙[63]研究發現TNF-α可誘導人腦VSMCs發生表型轉化，與其激活Wnt1/β-catenin信號通路相關，增加炎癥因子表達。因此，通過干預Wnt1/β-catenin通路介導的IA中VSMCs表型轉化有望成為IA治療新方向。進一步研究發現基質細胞衍生因子-lα及趨化因子受體CXCR4[64]也參與VSMCs表型轉化并通過誘導VSMCs表達MMPs調控血管重構和促進炎細胞趨化，從而影響IA的形成、發展和破裂。TLR4/ NF-κB[65-67]傳導通路激活與調節IA形成和破裂過程中慢性炎癥反應和顱內動脈瘤中膜VSMCs凋亡。NF-κB[68]使下游巨噬細胞募集和血管炎癥相關受體基因轉運進而在IA形成起始階段發揮了一定作用。絲裂原活化蛋白激酶信號通路[69]通過調控細胞周期和基因表達，參與血管壁重塑、平滑肌細胞增殖和內膜形成而與IA病程密切相關。這些為IA治療提供潛在新策略。

4 中醫藥對IA的認識和形成潛在治療策略的展望與分析

4.1 中醫藥對IA的認識

祖國醫學對IA并無確切認識，但由于病位在腦，瘤體破裂后以蛛網膜下腔出血為主，故部分學者[70-72]將其歸為中醫“中風”“頭痛”范疇。主要病因為惱怒憂思、飲食不節、嗜酒縱欲等誘發機體陰陽失調，臟腑氣血不暢，瘀血內生蘊結以及不通不榮則發為疼痛。近來主要病機為風、火熱、痰、瘀，主要證型為氣虛證、陰虛陽亢證[73]等證候表現，針對風、血瘀、火熱、痰瘀等所采取的主要治則為平熄內風、活血化瘀、清熱化痰，恢復期治療主要采用益氣、養血等扶正治法。

現代研究證實中藥對動脈瘤性蛛網膜下腔出血以及動脈瘤栓塞術后的腦血管痙攣有確切的療效，部分醫家也對其相關證型進行了總結。主要是通過對IA發病機制的角度，結合目前已有的療效和藥理學證據，對其干預IA潛在作用機制歸納如下，見圖2。

圖2 中藥對IA干預的潛在機制示意圖

4.2 中藥干預動脈瘤性蛛網膜下腔出血和栓塞術后腦血管痙攣療效確切

陳俊臣等[74]進行解痙湯對動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣患者保護作用研究，發現解痙湯可有效緩解顱內出血和血管痙攣的癥狀，降低血管性血友病因子和內皮素水平，改善血管內皮細胞功能。李文濤[75]觀察了血腫消顆粒對動脈瘤性蛛網膜下腔出血栓塞患者術后血管痙攣的臨床療效，顯示血腫消顆粒能促進腦血流恢復，有效減少栓塞術后的血管痙攣癥狀。何婉玲等[76]觀察了川芎嗪預防和治療給藥對IA圍手術期腦血管痙攣患者的效果，顯示川芎嗪降低顱動脈瘤破裂性蛛網膜下腔出血患者介入圍手術期的腦血管痙攣發生率。但國梅等[77]觀察了通絡活血飲和丹參注射液對動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣患者的臨床療效，發現兩者均能增加缺血區的腦部血流量，減輕血管痙攣的癥狀，對血管內皮功能有良好的改善效應。

4.3 基于調控VSMCs表型轉化的中藥干預IA的展望

VSMCs增殖和表型轉化是IA發展和破裂，動脈粥樣硬化和高血壓血管重塑等許多心血管疾病的病理特征；上述疾病多屬于中醫“血瘀證”的范疇，在治療中選擇益氣活血、化瘀的藥物為主。許多的中藥復方、單位藥和中藥成分具有抑制VSMCs表型轉化的作用。林萍等[78-79]發現益氣活血湯對機械血管損傷家兔VSMCs表型變化以及血小板衍生生長因子-B表達有影響，益氣活血湯可抑制VSMCs表型從收縮型變為合成型，因此，提示益氣活血湯可能對IA發生和發展具有延緩效應。張慶剛等[80]研究麝香保心丸對大鼠VSMCs表型影響，顯示具有α-SMA和肌球蛋白重鏈（Smooth muscle Myosin heavy chain，SM-MHC）標記的收縮型平滑肌細胞數量增加，同時抑制大鼠VSMCs的細胞周期，提示麝香保心丸可通過抑制VSMCs表型轉化、抑制其增殖的方式預防和延緩IA的發生和發展。

李琦等[81]觀察了當歸和黃芪提取物對VSMCs增殖和分化型基因作用的影響，發現當歸和黃芪會促進SMα-actin的表達，下調平滑肌胚胎型肌球蛋白重鏈和骨橋蛋白的表達，即這2種藥物能抑制成纖維細胞生長因子誘導的VSMCs表型轉化，同時也抑制VSMCs的DNA合成，提示當歸和黃芪提取物可通過VSMCs表型的轉化和復制延緩IA的發生和發展。段文卓等[82]探究了紅花和郁金提取物對高糖誘導的大鼠VSMCs表型變化和增殖情況的影響，結果顯示藥物作用下的表型以收縮型為主，中藥作用下的細胞DNA合成速率低于高糖誘導的細胞，這說明紅花和郁金提取物能有效抑制大鼠VSMCs表型的轉變同時抑制細胞的增殖，對IA的發生、發展有潛在的延緩作用。

中藥單體對VSMCs表型的調控作用也有報道，粉防己堿（tetrandrine，TET）是祛風止痛中藥防己的主要活性成分之一，目前臨床主要用于痛風性關節炎、心血管疾病、風濕病和腫瘤等疾病的治療。劉明華等[83]研究顯示，TET能抑制VSMCs細胞中的PDGF，減輕VSMCs的表型變化，同時可降低PDGF介導的細胞內Ca2+濃度，抑制、等腫瘤基因的表達，進而抑制VSMC增殖的作用。張新明等[84]研究發現TET可通過下調p38-MAKP信號通路減輕內膜損傷引起的VSMCs增殖和表型轉化。以上結果提示，TET可通過抑制細胞中PDGF的表達、p38-MAKP信號通路從而抑制VSMCs的增殖和表型轉化，從而減緩IA的發展。朱麗華等[85]在體外觀察了平肝熄風藥物天麻主要活性成分天麻素對血小板衍生生長因子-BB（plateletderived growth factor-BB，PDGF-BB）誘導平滑肌細胞遷移的影響，結果顯示天麻素能抑制PDGF-BB誘導的JNK磷酸化從而抑制VSMCs的遷移，以上研究提示相關祛風類藥物的活性成分均有干預VSMCs功能的作用，對IA的發生、發展有潛在的干預作用。童國新等[86]發現甲基蓮心堿通過減少SM1、calponin1和SMα-actin蛋白表達抑制人臍靜脈VSMCs的增殖，由此認為甲基蓮心堿對IA和動脈粥樣硬化等血管病有潛在的防治作用。總結中藥對VSMC細胞周期和表型轉化機制見圖3。

圖3 中藥對VSMC細胞周期和表型轉化干預作用示意圖

4.4 基于調控VSMCs自噬的中藥干預IA的展望

劉紅權等[87]發現犀角地黃湯對內毒素誘導的腦中動脈栓塞大鼠模型有干預作用，該方能顯著抑制自噬相關基因、的mRNA表達發揮腦保護作用。郝國強等[88]研究發現丹參酸IIA能抑制過氧化低密度脂蛋白誘導的人臍靜脈內皮細胞的效應蛋白Beclin-1表達，有保護受損血管內皮細胞的作用。

綜上所示，以清熱解毒、涼血散瘀為功效的犀角地黃湯和活血化瘀藥物丹參的活性成分具有抑制細胞中自噬相關基因的表達，這提示以上藥物具有減輕IA患處細胞自噬作用的潛力，減緩IA的發展。

4.5 基于調控炎癥通路的中藥干預IA的展望

姬夢姣[89]研究證實補陽還五湯對AS小鼠炎癥因子水平有降低作用和促進抗炎因子水平增高作用，其機制與調控M1/M2巨噬細胞極化樞紐PKM2/HIF-1α關系密切，該方使巨噬細胞向M2表型分化，起到減輕血管炎癥的作用。賈麗超等[90]研究了當歸芍藥散對代謝性炎癥反應小鼠的作用，發現當歸芍藥散可降低模型小鼠血脂和IL-6、MCP-1的表達，并通過調控NF-κB和活化和過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ），通抑制小鼠體內代謝性炎性反應，從而有減緩動脈瘤的發展的作用。TNF-α可誘導VSMCs中ICAM-1的表達，在病變早期，促使單核細胞向內皮細胞粘附、遷移，在進展期病變。曹晉[91]觀察了失笑散含藥血清對大鼠VSMCs的影響，實驗發現TNF-α可誘導平滑肌細胞 ICAM-1表達增強（＜0.01），失笑散可降低TNF-α誘導的ICAM-1mRNA水平及蛋白表達，且呈劑量依賴性（＜0.01），可延緩動脈粥樣硬化的病程。萬磊等[92]探究了丹參對動脈粥樣硬化家兔血管的作用，研究發現丹參可上調Bcl-2的表達，下調Bax的表達；丹參中的單體成分丹參酮IIA和丹酚酸B均可以調控VSMCs中NF-κB通路，抑制細胞間黏附分子-1、單核細胞趨化蛋白1的表達，具有延緩IA的發生發展的潛在作用。

綜上，當歸芍藥散、補陽還五湯、丹參中的丹參酮IIA和丹酚酸B均通過調控NF-κB通路、影響巨噬細胞極化，減輕血管內炎癥，未來在預防和延緩腦動脈瘤的發生發展中形成新的治療策略。中藥對IA的潛在調控機制，見圖3。

5 結語與討論

IA破裂致蛛網膜下腔出血具有高致殘率和死亡率。目前，隨著影像學檢查技術的發展，IA檢出率日漸增高，除了手術夾閉和血管介入治療以外，尋找藥物對IA的發生和發展進行干預治療勢在必行。

VSMCs的表型變化與自噬、凋亡之間的協同作用使其從增殖向過度凋亡過程進行轉變，通過調控VSMCs功能促進IA的發生和發展；炎癥反應在IA形成后加重細胞損傷其中多種免疫細胞通過多條信號通路參與調節。報道顯示，臨床最常用的治療策略是介入治療和夾閉手術，抗炎藥物有望在IA的不同發展階段，通過抑制炎癥反應阻斷IA發生發展過程的中下游環節和調控VSMCs自噬和干預其表型變化，對IA進行預防和治療。

中醫對IA病因病機的認識，主要與風、火熱有關，臨床以痰瘀證、血瘀證、氣虛證、陰虛陽亢證為多見，治療運用平熄內風、活血化瘀、清熱、化痰等治法，術后采用益氣、養血等扶正治法調護。結合目前中醫藥對IA治療的研究進展和中藥及其有效物質對心腦血管內炎癥的調控作用，以及藥物對VSMCs的增殖、表型轉化和自噬等機制的干預作用，提出中藥干預IA發生、發展和破裂的潛在防治策略。以活血化瘀、益氣活血、祛風止痛為功效的方劑、藥物以及中藥提取物可分別通過降低血管內炎癥反應，調控VSMCs功能和表型的變化最終實現對IA潛在的預防和治療作用。

中醫藥對疾病的辨證論治，多靶點作用的協調配合共同實現對機體功能的調節，活血化瘀藥和方劑對IA中的炎癥病理狀態具有調控潛力，如丹參活性成分丹參酮IIA和丹酚酸B均具有抗炎活性，補陽還五湯等益氣活血方劑也可通過減輕血管內炎癥，具有延緩腦動脈瘤的發生發展的潛在調控能力。目前對活血化瘀藥物的生物學解讀是圍繞藥物改善血液流變學、改善微循環、抗血栓以及擴張血管和增加器官血流量，然而對血流動力學改變引起的IA病理學變化機制并不確定，活血化瘀藥物能否通過改善局部血液流變學進而改善IA也還待進一步的研究；另一方面，相關活血化瘀藥物對血管內炎癥疾病的作用確切，其抗炎機制是否是活血、止痛、益氣等功效的科學內涵之一，還尚待深度研究與解讀。平滑肌細胞功能的變化是IA發生和發展的關鍵基礎，本文中涉及祛風類藥物的活性成分粉防己堿和天麻素均有干預VSMCs功能的作用，對IA的發生、發展有潛在的干預作用，結合目前對平熄內風藥物的認識，其主要藥理作用與抗炎、鎮靜、止痛等，平熄內風的科學內涵與平滑肌細胞功能的調控是否存在聯系，還尚需進一步的研究。

IA形成、發展及破裂是患者遺傳因素，生活習慣及動脈瘤自身特點和多種致病因素共同作用的結果，因此，通過多角度、多方面尋找治療IA的有效靶點和有效策略有重要臨床意義。本文從中藥及其活性成分抗血管炎癥、抗VSMCs自噬和表型變化等方面的作用與IA的部分發病機制相對應，為中藥成為IA新的潛在有效治療策略提供文獻依據，其治療效應特點及機制將會進一步深入研究。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 胡小輝, 張世明. 顱內動脈瘤形成機制的研究進展 [J]. 中國臨床神經科學, 2016, 24(4): 453-456.

[2] 鄧漢順, 王清華. 顱內動脈瘤的形成原因及破裂因素研究進展 [J]. 醫學綜述, 2018, 24(15): 3018-3022.

[3] 蔡明辰, 呂仁杰, 韓松林, 等. 顱內動脈瘤形成及破裂因素的研究進展 [J]. 世界最新醫學信息文摘, 2019, 19(61): 118.

[4] 壽濤濤, 孫曉陽, 丁漣沭. 顱內動脈瘤形成的相關因素研究 [J]. 臨床神經外科雜志, 2019, 16(4): 362-366.

[5] 蔣定堯, 錢聰. 顱內動脈瘤血管內介入治療進展 [J]. 浙江醫學, 2019, 41(19): 2033-2036.

[6] Jiang Z, Chen Y, Zeng C,. Neurosurgical clipping versus endovascular coiling for patients with intracranial aneurysms: A systematic review and meta-analysis [J]., 2020, 138: e191-e222.

[7] Fisher C L, Demel S L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: A potential pharmacological treatment for intracranial aneurysm [J]., 2019, 9(1): 31-45.

[8] Gruszka W, Zbroszczyk M, Komenda J,. The role of inflammation and potential pharmacological therapy in intracranial aneurysms [J]., 2018, 52(6): 662-669.

[9] 李秀云. 用他汀類藥物治療未破裂顱內動脈瘤的臨床研究 [J]. 當代醫藥論叢, 2019, 17(22): 123-124.

[10] 翟曉東, 于嘉興, 馬永杰, 等. 他汀類藥物治療未破裂顱內動脈瘤的研究進展 [J]. 中國腦血管病雜志, 2018, 15(5): 256-258.

[11] Li H, Xu H, Li Y,. Alterations of gut microbiota contribute to the progression of unruptured intracranial aneurysms [J]., 2020, 11(1): 3218.

[12] Chamley-Campbell J, Campbell G R, Ross R. The smooth muscle cell in culture [J]., 1979, 59(1): 1-61.

[13] Davis-Dusenbery B N, Wu C, Hata A. Micromanaging vascular smooth muscle cell differentiation and phenotypic modulation [J]., 2011, 31(11): 2370-2377.

[14] Owens G K, Kumar M S, Wamhoff B R. Molecular regulation of vascular smooth muscle cell differentiation in development and disease [J]., 2004, 84(3): 767-801.

[15] Wan W F, Ding Y, Xie Z Y,. PDGFR-β modulates vascular smooth muscle cell phenotype via IRF-9/SIRT-1/NF-κB pathway in subarachnoid hemorrhage rats [J]., 2019, 39(7): 1369-1380.

[16] Ledard N, Liboz A, Blondeau B,. Slug, a cancer- related transcription factor, is involved in vascular smooth muscle cell transdifferentiation induced by platelet-derived growth factor-BB during atherosclerosis [J]., 2020, 9(2): e014276.

[17] 高蕊, 董麗華, 謝肖立, 等. PDGF-BB對血管平滑肌細胞表型標志物表達的影響 [J]. 中國病理生理雜志, 2010, 26(12): 2301-2305.

[18] Davis B N, Hilyard A C, Nguyen P H,. Induction of microRNA-221 by platelet-derived growth factor signaling is critical for modulation of vascular smooth muscle phenotype [J]., 2009, 284(6): 3728-3738.

[19] Quintavalle M, Elia L, Condorelli G,. MicroRNA control of podosome formation in vascular smooth muscle cellsand[J]., 2010, 189(1): 13-22.

[20] Shi Y, Li S, Song Y,. Nrf-2 signaling inhibits intracranial aneurysm formation and progression by modulating vascular smooth muscle cell phenotype and function [J]., 2019, 16(1): 185.

[21] Jamous M A, Nagahiro S, Kitazato K T,. Endothelial injury and inflammatory response induced by hemodynamic changes preceding intracranial aneurysm formation: Experimental study in rats [J]., 2007, 107(2): 405-411.

[22] Sun L Q, Zhao M M, Zhang J B,. MiR-29b downregulation induces phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells: Implication for intracranial aneurysm formation and progression to rupture [J]., 2017, 41(2): 510-518.

[23] 袁廣勝, 吳海東, 陳勝利, 等. 細胞自噬調控顱內動脈瘤血管平滑肌細胞表型轉化的體外研究 [J]. 中國免疫學雜志, 2019, 35(11): 1337-1340.

[24] Sun L, Zhao M, Liu A,. Shear stress induces phenotypic modulation of vascular smooth muscle cells via AMPK/mTOR/ULK1-mediated autophagy [J]., 2018, 38(2): 541-548.

[25] Li T, Tan X, Zhu S,. SPARC induces phenotypic modulation of human brain vascular smooth muscle cells via AMPK/mTOR-mediated autophagy [J]., 2019, 712: 134485.

[26] 郭付有, 宋來君, 孫紅衛, 等. 破裂顱內動脈瘤組織中Caspase-3 mRNA的表達與血管平滑肌細胞的凋亡測定 [J]. 鄭州大學學報: 醫學版, 2007, 42(5): 877-878.

[27] 馮政哲, 張海峰, 于瀛, 等. 線粒體途徑介導的細胞凋亡在兔顱內動脈瘤生成中的作用 [J]. 中國腦血管病雜志, 2015, 12(1): 32-36.

[28] Nakajima N, Nagahiro S, Sano T,. Phenotypic modulation of smooth muscle cells in human cerebral aneurysmal walls [J]., 2000, 100(5): 475-480.

[29] 劉東陽, 唐萬忠, 隋愛華, 等. 血清Caspase-3水平與顱內動脈瘤的相關性研究 [J]. 中國臨床神經外科雜志, 2014, 19(8): 477-479.

[30] Zhao W, Zhang H, Su J Y. MicroRNA?29a contributes to intracranial aneurysm by regulating the mitochondrial apoptotic pathway [J]., 2018, 18(3): 2945-2954.

[31] Wang Y, Wang C, Yang Q,. ANXA3 silencing ameliorates intracranial aneurysm via inhibition of the JNK signaling pathway [J]., 2019, 17: 540-550.

[32] 孫軍, 溫昌明, 張保朝. 顱內動脈瘤患者腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的表達及其作用機制 [J]. 中國老年學雜志, 2017, 37(4): 927-928.

[33] 趙曙虹, 王亞明, 馬文群, 等. 腫瘤壞死因子α和白細胞介素6在顱內動脈瘤中的表達及相關分析 [J]. 中國腦血管病雜志, 2015, 12(1): 22-26.

[34] 張國忠, 馮文峰, 黃理金, 等. 漢族人白細胞介素-6- 174G/C基因多態性與顱內動脈瘤的關聯性研究[J]. 中國神經精神疾病雜志, 2009, 35(4): 254-256.

[35] Kao H W, Lee K W, Kuo C L,. Interleukin-6 as a prognostic biomarker in ruptured intracranial aneurysms [J]., 2015, 10(7): e0132115.

[36] Ni W, Gu Y X, Song D L,. The relationship between IL-6 in CSF and occurrence of vasospasm after subarachnoid hemorrhage [J]., 2011, 110(pt 1): 203-208.

[37] Hosaka K, Rojas K, Fazal H Z,. Monocyte chemotactic protein-1-interleukin-6-osteopontin pathway of intra-aneurysmal tissue healing [J]., 2017, 48(4): 1052-1060.

[38] Aoki T, Kataoka H, Ishibashi R,. Reduced collagen biosynthesis is the hallmark of cerebral aneurysm [J]., 2009, 29(7): 1080-1086.

[39] Moriwaki T, Takagi Y, Sadamasa N,. Impaired progression of cerebral aneurysms in interleukin-1 beta- deficient mice [J]., 2006, 37(3): 900-905.

[40] Wang X, Feuerstein G Z, Gu J L,. Interleukin-1 beta induces expression of adhesion molecules in human vascular smooth muscle cells and enhances adhesion of leukocytes to smooth muscle cells [J]., 1995, 115(1): 89-98.

[41] 張秋建, 王大巍, 束漢生. 觸珠蛋白(Hp2-2)和腫瘤壞死因子(TNF-α)在顱內動脈瘤破裂伴蛛網膜下腔出血的臨床價值研究 [J]. 齊齊哈爾醫學院學報, 2019, 40(19): 2384-2386.

[42] Jayaraman T, Berenstein V, Li X,. Tumor necrosis factor alpha is a key modulator of inflammation in cerebral aneurysms [J]., 2005, 57(3): 558-564.

[43] Ali M S, Starke R M, Jabbour P M,. TNF-α induces phenotypic modulation in cerebral vascular smooth muscle cells: Implications for cerebral aneurysm pathology [J]., 2013, 33(10): 1564-1573.

[44] 范鳳飛, 王瑞娟, 張慶國. 烏司他丁對顱內動脈瘤栓塞手術患者血清腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6的影響 [J]. 實用醫學雜志, 2015, 31(13): 2078-2080.

[45] 潘英, 孫衛文, 李明昌, 等. 廣東漢族人顱內動脈瘤與腫瘤壞死因子TNFα-1031基因多態性的相關性研究 [J]. 解剖學研究, 2011, 33(4): 278-280.

[46] Hu J T, Luo J, Wang H,. Association of TNF-α-3959T/C gene polymorphisms in the Chinese population with intracranial aneurysms [J]., 2017, 63(3/4): 349-354.

[47] 楊馮睿, 易漢, 彭良玉, 等. 杏仁核MCP-1/CCR2通路在大鼠神經病理性痛中的作用 [J]. 中華麻醉學雜志, 2018, 38(07): 850-854.

[48] 曹勇, 趙繼宗, 王碩, 等. 單核細胞趨化蛋白1和巨噬細胞炎性蛋白-1α在顱內動脈瘤壁內的表達 [J]. 首都醫科大學學報, 2002, 23(3): 211-214.

[49] 黃孝宇. 單核細胞趨化蛋白-1細胞間黏附分子-1及核轉錄因子-kappa在人顱內動脈瘤中的表達及臨床意義 [J]. 中國實用神經疾病雜志, 2019, 22(10): 1074-1080.

[50] 賈文清, 何曉光, 趙繼宗, 等. 單核細胞趨化蛋白-1在顱內動脈瘤壁的表達 [J]. 中國卒中雜志, 2009, 4(11): 869-872.

[51] 趙曙虹, 李利敏, 馬文群, 等. 基質金屬蛋白酶類在顱內動脈瘤中的表達 [J]. 中國腦血管病雜志, 2013, 10(1): 18-21.

[52] 趙業禹. MMP-2、MMP-9及TIMP-1在腦動脈瘤患者血漿中的表達及意義 [D]. 南昌: 南昌大學, 2012.

[53] 魯曉花, 王洪生. 血清MMP-9水平與顱內動脈瘤的相關性研究 [J]. 河北醫學, 2015, 21(7): 1161-1162.

[54] 馬良, 付強, 關俊宏. 實驗性大鼠腦動脈瘤形成過程中MMP-2、MMP-9表達的動態變化 [J]. 中華神經外科疾病研究雜志, 2013, 12(3): 197-200.

[55] 柏星鋮, 張光緒, 馬駿, 等. 顱內動脈瘤與炎癥的關系及其潛在治療藥物 [J]. 臨床神經外科雜志, 2020, 17(2): 232-235.

[56] 古龍, 周牮, 彭建華, 等. 顱內動脈瘤的相關信號通路基因集富集及免疫浸潤分析 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2020, 26(7): 178-185.

[57] Ishibashi R, Aoki T, Nishimura M,. Contribution of mast cells to cerebral aneurysm formation [J]., 2010, 7(2): 113-124.

[58] 王雅琪, 金靜華. 巨噬細胞在顱內動脈瘤發生發展中的作用研究進展 [J]. 浙江大學學報(醫學版), 2019, 48(2): 204-213.

[59] Cho A, Czech T, Wang W T,. Peri-interventional behavior of the neutrophil to lymphocyte ratio in patients with intracranial aneurysms [J]., 2020, 141: e223-e230.

[60] 杜君, 王永紅, 李永強. 顱內動脈瘤患者中性粒細胞與淋巴細胞比值和Hunt-Hess分級的相關性分析 [J]. 重慶醫科大學學報, 2016, 41(1): 61-64.

[61] 王麗, 牟英峰, 陳曦, 等. PHASES評分聯合中性粒細胞/淋巴細胞比值監測漢族人群顱內動脈瘤破裂 [J]. 新醫學, 2020, 51(5): 365-369.

[62] 楊宇宏, 張志珺. 外周血中性粒細胞/淋巴細胞值與腦血管病相關性研究進展 [J]. 東南大學學報(醫學版), 2017, 36(2): 301-305.

[63] 唐海雙. Wnt1/β-catenin信號通路調控平滑肌細胞表型轉化在顱內動脈瘤發生中的作用機制研究 [D]. 上海: 中國人民解放軍海軍軍醫大學, 2019.

[64] 閆亞洲, 唐海雙, 黃清海. SDF-1α/CXCR4信號通路在顱內動脈瘤中的研究進展 [J]. 中國臨床醫學, 2019, 26(01): 122-125.

[65] 賈祿, 吉宏明, 任少華, 等. Toll樣受體4/核因子-кB信號通路在人顱內動脈瘤形成和破裂過程中的激活 [J]. 中國藥物與臨床, 2016, 16(9): 1274-1277.

[66] 賈祿, 游潮. TLR4/NF-κB信號通路在顱內動脈瘤形成和破裂中的作用機制[A].// 中華醫學會、中華醫學會神經外科學分會. 2011中華醫學會神經外科學學術會議論文匯編[C]. 中華醫學會、中華醫學會神經外科學分會: 中華醫學會, 2011: 1

[67] 王俊凱. Toll樣受體4和核因子-κB在顱內動脈瘤組織中的表達及作用機制 [J]. 中國老年學雜志, 2017, 37(14): 3427-3429.

[68] Aoki T, Kataoka H, Shimamura M,. NF-kappaB is a key mediator of cerebral aneurysm formation [J]. Circulation, 2007, 116(24): 2830-2840.

[69] 遲海本, 翟寶進, 焦德讓. 顱內動脈瘤與MAPK信號傳導通路 [J]. 國際神經病學神經外科學雜志, 2010, 37(02): 168-171.

[70] 胡明哲, 陳香巖, 陳發軍. 中醫藥治療蛛網膜下腔出血研究進展 [J]. 新中醫, 2020, 52(20): 18-20.

[71] 劉昌亞, 胡學斌, 丁硯兵. 顱內動脈瘤破裂蛛網膜下腔出血介入治療前后中醫證候變化臨床研究 [J]. 亞太傳統醫藥, 2018, 14(09): 157-158.

[72] 朱敏, 詹增土, 王梅平. 缺血性中風中醫證型分布與血脂?頸動脈超聲征象及Hcy的相關性研究[J]. 世界中醫藥, 2019, 14(4): 1046-1050.

[73] 中風病辨證診斷標準(試行) [J]. 北京中醫藥大學學報, 1994(03): 64-66.

[74] 陳俊臣, 任曉樂, 李倩, 等. 解痙湯治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣臨床研究 [J]. 陜西中醫, 2020, 41(8): 1055-1058.

[75] 李文濤. 血腫消顆粒防治動脈瘤性蛛網膜下腔出血栓塞術后血管痙攣的臨床觀察 [D]. 鄭州: 河南中醫學院, 2014.

[76] 何婉玲, 袁惠萍, 羅鵬. 川芎嗪在顱內動脈瘤介入圍手術期腦血管痙攣預防的臨床效果觀察 [J]. 世界中西醫結合雜志, 2017, 12(04): 524-526.

[77] 但國梅, 惠曉婕, 韓曉霞, 等. 通絡活血飲合丹參注射液治療顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣療效及對血管內皮功能指標的影響 [J]. 現代中西醫結合雜志, 2020, 29(22): 2477-2480.

[78] 林萍. 益氣活血方對實驗兔機械損傷后血管平滑肌細胞增殖和凋亡的研究 [D]. 沈陽: 遼寧中醫藥大學, 2006.

[79] 林萍, 楊關林, 周鑫. 益氣活血湯抑制實驗兔PDGF表達和血管平滑肌細胞表型轉變的研究 [J]. 遼寧中醫藥大學學報, 2009, 11(7): 200-202.

[80] 張慶剛, 高瑞蘭, Chong B H, 等. 麝香保心丸對血管平滑肌細胞表型轉化和增殖的影響 [J]. 中華中醫藥學刊, 2014, 32(4): 906-909.

[81] 李琦, 溫進坤, 韓梅. 黃芪和當歸對血管平滑肌細胞表型標志基因表達和細胞增殖的影響 [J]. 中國動脈硬化雜志, 2004(02): 147-150.

[82] 段文卓, 宮海民. 紅花、郁金對血管平滑肌細胞表型及增殖變化的影響 [J]. 中國病理生理雜志, 2000(10): 116-117.

[83] 劉明華, 謝偉蓉, 章卓, 等. 粉防己堿對糖尿病大鼠VSMCs增殖的抑制作用 [J]. 中藥材, 2009, 32(12): 1867-1870.

[84] 張新明, 張新平. 粉防己堿對VSMC表型轉化和p38及MKP-1表達的影響 [J]. 實驗室研究與探索, 2008(6): 41-44.

[85] 朱麗華, 關紅菁, 王朗, 等. 天麻素對血小板衍生生長因子-BB誘導大鼠血管平滑肌細胞遷移的影響 [J]. 國際腦血管病雜志, 2012, 20(3): 189-192.

[86] 童國新, 李曉春, 王寧夫, 等. 甲基蓮心堿對人臍靜脈血管平滑肌細胞增殖及表型調節的影響 [J]. 中國現代應用藥學, 2011, 28(5): 387-390.

[87] 劉紅權, 王玉, 郭立中, 等. 犀角地黃湯對腦缺血大鼠的自噬相關蛋白Atg-5、Be-clin-1表達的研究 [J]. 南京中醫藥大學學報, 2014, 30(1): 61-64.

[88] 郝國強, 邢壯杰, 鄭新, 等. 丹參酮IIA對ox-LDL誘導血管內皮細胞自噬效應蛋白Beclin1表達的影響 [J]. 安徽醫藥, 2015, 19(12): 2393-2396.

[89] 姬夢姣. 補陽還五湯調節巨噬細胞極化抗ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的實驗探究 [D]. 南京: 南京中醫藥大學, 2020.

[90] 賈麗超, 周明學, 張蕾, 等. 當歸芍藥散對代謝性炎性反應小鼠血脂和血清炎性反應因子IL-6、MCP-1及NF-κB、PPARγmRNA表達的影響 [J]. 首都醫科大學學報, 2014, 35(6): 813-817.

[91] 曹晉. 失笑散含藥血清對大鼠血管平滑肌細胞細胞間粘附分子-1表達的影響 [D]. 重慶: 第三軍醫大學, 2011.

[92] 萬磊, 許濤, 李樹生. 丹參預防家兔動脈粥樣硬化的分子機制 [J]. 現代中西醫結合雜志, 2006(22): 3045-3046.

Advances in study of pathogenesis and potential TCM therapeutic strategies for intracranial aneurysms

WU Kai-yi1, 2, 3,ZHANG Lin3, HUANG Na-na2, LIN Jia-kun1, SUN Rong2, 4

1 Shandong University of Traditional Chinese Medicine, Jinan 250355, China 2. The Second Hospital of Shandong University, Jinan 250033, China 3. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine (TCM), Tianjin 301617, China 4. Advanced Medical Research Institute, Shandong University, Jinan 250012, China

Intracranial aneurysm (IA) is a gradual expansion of intracranial arteries caused by congenital abnormalities or acquired injuries. It’s an abnormal bulge due to the load of hemodynamics and other factors. The aneurysm gradually develops and even ruptures causing subarachnoid hemorrhage, and that can cause severe psychiatric symptoms and even life-threatening. It has complicated pathogenesis. The latest research shows that the occurrence of IA may be closely related to the secondary reaction of cell injury, and the process is getting aggravated affected by inflammation. Article proposes a potential intervention strategy which is blocking the middle and downstream links of inflammatory response to delay the occurrence and development of IA, and to reduce the risk of IA’s rupture; Both autophagy and apoptosis have an effect on the phenotype of vascular smooth muscle cells, this synergistic effect may be a potential mechanism for the treatment of IA. The article prospects the treatment strategy of TCM, by exploring the mechanism of TCM in regulating phenotype transformation and autophagy in smooth muscle cells, and regulating inflammatory pathways for cardiovascular and cerebrovascular diseases were sorted out and summarized respectively.

intracranial aneurysm; inflammation; autophagy; apoptosis; TCM treatment strategies

R285

A

0253 - 2670(2021)21 - 6732 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.032

2021-04-25

國家自然科學基金面上項目（81773997）；山東省自主創新和成果轉化項目（2014ZZCX02104）；泰山學者工程專項經費項目（ts201511107）

吳愷懌，男，碩士研究生，研究方向為中藥藥理與毒理。E-mail: 13553168069@163.com

孫 蓉，女，博士，二級教授，博士生導師，從事中藥藥理與毒理研究。E-mail: sunrong107@163.com

[責任編輯 王文倩]