中藥基于Wnt/β-catenin信號通路治療膝骨性關節炎的研究進展

李遠棟，楊 琨，王 平，劉愛峰，張 超，卜寒梅，王俊龍，張君濤

中藥基于Wnt/β-catenin信號通路治療膝骨性關節炎的研究進展

李遠棟，楊 琨#，王 平，劉愛峰，張 超，卜寒梅，王俊龍，張君濤*

天津中醫藥大學第一附屬醫院 國家中醫藥管理局區域中醫骨傷科診療中心，國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種以關節軟骨被破壞及軟骨下骨重塑為主要病理改變的退行性骨關節疾病，主要表現為膝關節的疼痛與功能受限，嚴重影響患者的生活質量，對患者及社會產生巨大的醫療負擔。至今其發病機制尚不完全清楚。Wnt信號轉導的活化與KOA發病機制密切相關，而當前對Wnt信號通路的研究側重于Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路及其激活或抑制蛋白的表達。近年來，利用中藥通過調控Wnt/β-catenin信號通路治療KOA的機制被大量研究。綜述近年來中藥單體及中藥復方調控Wnt/β-catenin信號通路治療KOA的成果，進一步為臨床運用中藥治療KOA提供相關基礎研究。

中藥；補骨脂素；青蒿素；薯蕷皂苷；大黃素；膝骨性關節炎；Wnt/β-catenin信號通路；作用機制

膝骨性關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是以關節軟骨的進行性降解、軟骨下骨的改變、關節邊緣的骨贅形成、滑膜組織的炎癥和增生、韌帶及半月板變性和關節囊肥大為主要病理變化的骨關節疾病[1]。主要表現為膝關節的疼痛、僵硬、腫脹及關節功能障礙等癥狀，嚴重影響患者的生活質量。調查顯示，KOA約占骨性關節炎（osteoarthritis，OA）的85%，在世界60歲以上的人口中，約18%的女性和9.6%的男性患有KOA的癥狀[2]。KOA的發病機制尚不能完全闡明，但研究發現關節軟骨細胞的凋亡與OA的退變程度明顯相關（圖1）[3-4]。經典Wnt/β-連環蛋白（Wnt/β-catenin）信號通路在細胞增殖調控中具有重要意義，它以不同的方式調節不同階段的軟骨形成，Wnt蛋白的表達與關節軟骨的退變有密切的關系（圖2）[5]，在KOA的病理生理中起著至關重要的作用[6]。

a-健康關節 b-骨關節炎 IL-白細胞介素 ADAMTS-解聚素與金屬蛋白酶 MMP-基質金屬蛋白酶 TNFα-腫瘤壞死因子α IFN-γ-γ干擾IGF-1-胰島素樣生長因子-1 TGF-β-轉化生長因子-β

a-healthy joint b-osteoarthritis IL-interleukin ADAMTS-a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motif MMP-matrix metalloproteinase TNF-α-tumor necrosis factor α IFN-γ-interferon-γ IGF-1-insulin-like growth factor-1 TGF-β-transforming growth factor β

圖1 KOA的發病機制

Fig. 1 Pathogenesis of KOA

a-組織學變化 b-關節軟骨Wnt和Wnt相關分子表達 WISP-1-Wnt誘導的分泌型蛋白-1 MMP-基質金屬蛋白酶 SOST-硬化蛋白 FRP-卷曲相關蛋白 FRZB-骨骼發育相關卷曲蛋白 SFRP-分泌型卷曲相關蛋白

KOA為中醫學中“痹證”“骨痹”“骨痿”等病證范疇。中藥治療KOA具有獨特的臨床優勢，并且中藥單體有效成分及復方治療KOA的作用機制已成為研究的熱點，許多研究者從中藥單體、提取物及復方作用于Wnt/β-catenin信號通路方面進行了廣泛探索。本文主要從Wnt/β-catenin信號通路的特性及其與KOA之間的關系及中藥單體與中藥復方調控Wnt/β-catenin信號通路治療KOA機制方面進行綜述。

1 Wnt/β-catenin信號通路溯源與特性

Wnts是人類中至少19種不同分泌蛋白的家族，它們影響著大量的生物過程[7]。20世紀末，Nusse和Varmus于果蠅胚胎中發現基因，隨后發現鼠乳腺瘤病毒整合位點中發現的基因與基因同源，遂命名基因家族，而其中的Wnt/β-catenin信號通路是研究者的研究熱點。

β-catenin分布于細胞膜、細胞質和細胞核中，其在細胞增殖、遷移和分化等多種細胞事件中扮演至關重要的作用。Wnt配體與細胞膜受體蛋白卷曲蛋白（frizzled，Frz）和低密度脂蛋白受體相關蛋白能夠激活Wnt信號，細胞內軸蛋白（axis inhibitor，Axin）作為一個支架蛋白，可以結合多種降解復合物的蛋白質成分，調節細胞內β-catenin水平。Wnt對糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase，GSK-3β）有抑制作用，GSK-3β磷酸化可減少β-catenin的降解。因而β-catenin在細胞質中聚集增多，之后被轉運到細胞核[8-9]，并與T細胞因子/淋巴增強因子等轉錄因子結合，誘導靶基因轉錄激活[10-11]，如細胞周期蛋白D1（Cyclin D1），這是G1/S轉變的積極效應，從而影響相關細胞的增殖分化、調控細胞凋亡和代謝。

2 Wnt/β-catenin信號通路與OA

OA是一種常見的軟骨退行性改變的疾病，主要由過度的機械壓力、炎癥和免疫改變引起[12-13]。雖然還未有明確的發病機制，但多數研究者認為OA的發生是關節軟骨細胞、軟骨外基質、軟骨下骨質的合成及降解的平衡被破壞所導致。隨著生物化學和遺傳學研究在過去10年中取得的巨大進展，OA發病機制中的信號分子和轉錄因子已經被發現[14]。典型的Wnt信號通路涉及OA的發病機制，其中，軟骨與軟骨下骨的改變被認為是OA發生的首要因素，并且研究發現典型的Wnt信號通路的激活有助于增加軟骨下骨重塑和骨贅形成；同時，軟骨與軟骨下骨的病理變化影響著OA的發展進程[15-16]。軟骨下骨的廣泛重塑致使骨硬化的發生，軟骨下終板增厚，雖然還不清楚這種軟骨下骨硬化是如何導致OA，但研究證明Wnt信號參與并能夠誘導骨硬化[17]。Dickkopf1蛋白（Dkk-1）是一種分泌蛋白，是與骨吸收密切相關的功能蛋白，在維持骨質平衡過程中有重要作用，且現已證實Dkk-1能夠抑制Wnt信號傳導，對OA軟骨破壞產生保護作用，從而降低骨贅的嚴重程度來降低OA的進展[18-19]。Wnt/β-catenin信號通路對軟骨細胞功能的表達至關重要，參與軟骨細胞的分化與增殖，通過該通路抑制關節軟骨退變的促進因子水平，維持著關節軟骨的健康狀態[20]。

研究表明，抑制大鼠軟骨細胞Wnt/β-catenin信號通路可以降低MMP的表達，繼而減輕軟骨炎癥[21]。Xuan等[22]研究發現Wnt/β-catenin信號通路可以調節小鼠成年關節軟骨表面帶中糖蛋白-4的表達，在關節軟骨穩態中起重要作用。研究發現SM04690是一種Wnt通路的小分子抑制劑，具有作為疾病修飾OA慢作用藥的潛力，可以誘導成骨基因表達下調，軟骨基因表達上調，抑制蛋白酶產生及減少軟骨降解，從而改善OA進展[23]。Chen等[24]發現通過調控Wnt/β-catenin信號通路可以調控Cyclin D1參與OA的發病過程。由此推斷，調控Wnt/β-catenin信號通路可以維持軟骨內的平衡狀態，Wnt/β-catenin信號通路可能是一種治療OA的理想選擇。

3 中藥基于Wnt/β-catenin信號通路治療KOA

3.1 中藥單體

中藥治療KOA多以補益肝腎為主，中藥單體治療KOA取得了良好的療效，研究前景廣闊。補骨脂是補骨脂Linn.的干燥成熟果實，補骨脂素是補骨脂的主要活性成分之一，常被用于治療骨質疏松癥、骨肉瘤、骨折和骨軟化癥，研究已證實補骨脂素可以在體內刺激局部新骨形成并觸發骨的形成，可用于預防和治療KOA，但影響軟骨細胞增殖的確切分子機制仍有待闡明。Zheng等[25]研究表明補骨脂素以劑量和時間相關性地方式增強軟骨細胞的活力，MTT實驗和藥敏實驗表明補骨脂素可以通過調節Wnt/β-catenin信號通路促進軟骨細胞增殖，并且還發現補骨脂素可以通過增加軟骨基質主要成分II型膠原蛋白（type II collagen，Col-II）的表達，對防止軟骨降解具有積極作用，證明補骨脂素是治療KOA的潛在治療劑。青蒿素是來源于黃花蒿Linn.的一種抗瘧藥，以其安全性和選擇性殺死受傷細胞而聞名，有學者發現基于青蒿素的抗炎活性和抑制KOA相關的Wnt/β-catenin信號通路的作用，推測青蒿素可能對KOA有影響。Zhong等[26]則采用細胞活力測定、糖胺聚糖分泌、免疫熒光、定量逆轉錄-聚合酶鏈反應和western blotting等方法，研究青蒿素對白細胞介素（interleukin，IL）-1β誘導的KOA患者源性軟骨細胞的保護作用和抗骨骼活性，發現青蒿素可以通過調節Wnt/β-catenin信號通路緩解IL-1β介導的炎癥反應和KOA進展。薯蕷皂苷是從黃精Delar. ex Redoute根中提取的天然產物，已有研究證實薯蕷皂苷具有抗炎、調脂、抗癌、保肝等作用。Lu等[27]通過在大鼠關節內注射碘乙酸鈉建立KOA模型，用Western blotting、定量逆轉錄-聚合酶鏈反應和組織學染色法檢測薯蕷皂苷的作用，結果顯示薯蕷皂苷能通過抑制內質網應激、氧化應激、細胞凋亡和炎癥反應，發揮對軟骨和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的保護作用。更重要的是，薯蕷皂苷能通過抑制Wnt/β-catenin信號通路和上調過氧化物酶體增殖物激活受體-γ的表達來改善KOA的進展，有望成為治療KOA的一種新型天然藥物，但還需要進一步的基礎研究。大黃素（1,3,8-三羥基-6-甲基蒽醌）是一種從大黃Baill.的根和根莖中分離出來的天然蒽醌，被證明具有抗菌、抗癌和抗炎活性。此外，大黃素可抑制多種細胞類型的MMP-2和MMP-9表達。Ding等[28]通過采用大鼠前交叉韌帶橫斷建立大鼠KOA的實驗模型，關節內注射大黃素，觀察大黃素的體內作用，結果顯示大黃素可降低IL-1β誘導的核轉錄因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和Wnt信號的激活，從而改善KOA的進展。以上研究表明中藥單體有效成分不僅可以通過Wnt信號抑制炎癥反應，降低軟骨退化速度，同時還可以促進軟骨細胞的增殖分化，修復軟骨損傷，這些成果對于研究中藥單體有效成分對KOA進行靶向精準治療具有臨床指導意義。中藥單體通過Wnt/β-catenin信號通路對KOA的調控作用見表1。

表1 中藥單體通過Wnt/β-catenin信號通路對KOA的調控作用

3.2 中藥復方

傳統中藥復方在治療KOA中效果明顯，通常采用活血通絡、補腎益氣的治療方法，但中藥復方制劑的藥物成分較為復雜，其中藥物有效成分和具體的作用機制還不明確。加味陽和湯常被用于治療KOA，前期研究表明加味陽和湯具有保護軟骨的作用，Xia等[29]通過加味陽和湯干預大鼠模型，測得促炎細胞因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平降低，說明加味陽和湯能夠通過Wnt/βcatenin信號通路降低IL-1β誘導的軟骨細胞MMP-3、MMP-13及細胞凋亡蛋白酶-3、9（Caspase-3、9）水平，進而保護關節軟骨。獨活寄生湯因具有補肝腎、益氣血、祛風濕和止痹痛之效，常用于治療以關節腫脹、疼痛為主要臨床癥狀的骨關節疾病，譚敏枝等[30]采用獨活寄生湯對KOA大鼠進行關節腔注射，不僅可以改善KOA模型大鼠膝關節腫脹程度，而且血清中骨形態發生蛋白-2（bone morphogenetic protein，BMP-2）、MMP-3、MMP-9的表達水平也有不同程度降低，說明獨活寄生湯可以下調Wnt/β-catenin信號通路，為獨活寄生湯治療KOA提供一定的研究借鑒意義。溫經通絡方以桂枝為君藥，具有溫經通絡、散寒除濕、活血止痛之效，唐芳等[31]發現溫經通絡方干預大白兔KOA模型，測得β-catenin、GSK-3β蛋白表達水平顯著降低，Axin表達水平顯著升高，結果表明溫經通絡方可通過調控Axin水平負性調節Wnt/β-catenin信號通路，進而抑制軟骨細胞中β-catenin和GSK-3β表達水平而達到治療KOA的目的。盤龍七片具有消炎鎮痛、通痹止痛、活血化瘀的作用，常被用于治療肢體疼痛、麻木等癥狀，朱鵬等[32]通過選用SPF級8周齡雄性SD大鼠構建KOA大鼠模型，發現盤龍七片組TNF-α、IL-1β、MMP-13顯著降低，可能通過抑制Wnt信號通路活性以緩解KOA癥狀。七厘散主要由秦皮、川貝母、除蟲菊酯和龍骨組成，對于OA的療效較佳。宋寒冰等[33]通過建立KOA兔模型，制備七厘散含藥血清，實驗表明七厘散可以減輕KOA模型兔軟骨的損傷程度，這種改善作用可能與增加核心結合因子（runt related transcription factor，）、骨鈣素（osteocalcin，）基因的表達水平以及激活Wnt/β-catenin信號通路促進骨髓間充質干細胞的增殖和成骨分化有關。有學者已發現雌激素可調控Wnt/β-catenin信號通路[34]，譚志韻等[35]通過研究發現經切除卵巢以及關節注射的KOA模型組中，Wnt-4、β-catenin表達上升，GSK-3β表達下降，表明此模型中大鼠雌激素的降低可能激活了Wnt通路，在予以加味二仙顆粒干預后，Wnt/β-catenin信號通路激活被抑制，軟骨ECM降解和軟骨細胞凋亡受到影響，軟骨得以保護，KOA得到有效緩解。郭潔梅等[36]對模型大鼠ig壯骨健膝方，研究表明壯骨健膝方可能通過提高Dkk-1、分泌型卷曲相關蛋白-3（secreted frizzled-related protein 3，sFRP-3）蛋白的表達水平，抑制Wnt/β-catenin信號通路激活，從而對經IL-1β誘導退變的大鼠膝關節軟骨細胞起保護作用，揭示了壯骨健膝方保護膝關節退變軟骨細胞的可能分子機制，為該方的臨床應用提供了進一步的實驗依據。以上研究采用中藥復方治療KOA的動物模型均取得了良好的治療效果，通過對Wnt信號的調控作用降低炎癥因子，增強軟骨的修復能力，為運用此類藥物治療KOA分子機制的研究奠定了一定的基礎。中藥復方通過Wnt/β-catenin信號通路對KOA的調控作用見表2。

4 結語與展望

目前，中藥通過Wnt/β-catenin信號通路干預KOA相關機制的研究越來越多，無論是中藥單體有效成分還是中藥復方均可較好地保護軟骨細胞，延緩疾病的發展，為臨床治療KOA提供新的思路。本文總結了基于Wnt/β-catenin信號通路的中藥干預KOA的研究進展，目前中藥治療手段包括中藥單體和中藥復方；中藥調節Wnt/β-catenin信號通路的途徑包括上調Wnt蛋白及Wnt通路關鍵因子β-catenin促進軟骨細胞增殖；下調Wnt蛋白及Wnt通路關鍵因子β-catenin，從而起到治療KOA的作用。但目前雖然相關研究越來越多，仍存在一定的不足：中藥對Wnt/β-catenin信號通路的雙向調節作用還有待進一步研究；中藥調控Wnt/β-catenin信號通路及與其他信號通路的交互作用在KOA中的詳細機制還有待深入研究；中藥單體和中藥復方僅僅是部分機制研究，缺乏有效成分及其體內代謝產物具體的作用靶點及對準確作用劑量的量效研究。應對中藥調控Wnt/β-catenin信號通路具體的有效作用成分及相應的靶點進行深入研究，為更加精準地治療KOA提供參考，更好地發揮中藥治療KOA的優勢。

表2 中藥復方通過Wnt/β-catenin信號通路對KOA的調控作用

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanism of traditional Chinese medicine against knee osteoarthritis based on Wnt/β-catenin signaling pathway

LI Yuan-dong, YANG Kun, WANG Ping, LIU Ai-feng, ZHANG Chao, BU Han-mei, WANG Jun-long, ZHANG Jun-tao

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Regional Traditional Chinese Medicine Bone Injury Diagnosis and Treatment Center of State Administration of Traditional Chinese Medicine, First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China

Knee osteoarthritis (KOA) is a degenerative osteoarthritis with destruction of articular cartilage and remodeling of subchondral bone as the main pathological changes. It is mainly manifested as pain and function limitation of knee joint, which seriously affects patient’s quality of life and causes huge medical burden to patients and society. Up to now, its pathogenesis is not fully understood. The activation of Wnt signal transduction is closely related to the pathogenesis of KOA, and the current research on Wnt signaling pathway focuses on the Wnt/β-catenin signaling pathway and its activation or inhibition protein expression. In recent years, a large number of studies have been conducted on mechanism of traditional Chinese medicine in treatment of KOA by regulating Wnt/β-catenin signaling pathway. The recent achievements in the regulation of Wnt/β-catenin signaling pathway by traditional Chinese medicine monomers and traditional Chinese medicine compounds in treatment of KOA are reviewed in this paper, in order to provide basic research for the clinical application of traditional Chinese medicine in treatment of KOA.

traditional Chinese medicine; psoralen; artemisinin; diosgenin; emodin; knee osteoarthritis; Wnt/β-catenin signaling pathway; mechanism

R285

A

0253 - 2670(2021)21 - 6717 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.21.030

2021-06-08

國家自然科學基金資助項目（82074470）；國家自然科學基金資助項目（81673994）；國家自然科學基金資助項目（81873316）；國家自然科學基金資助項目（51573137）；天津市教委科研計劃項目（2019KJ064）；王平勞模創新工作室-天津市教委資助項目（2016-3）；中醫傳承工作室-天津衛計委資助項目（2017-193）

李遠棟（1980—），男，吉林人，副主任醫師，碩士生導師，研究方向為脊柱關節疾病的防治。E-mail: 33724755@qq.com

張君濤（1977—），男，主任醫師，碩士生導師，研究方向為脊柱關節疾病的基礎與臨床研究。E-mail: zhangjuntaoliyan@sina.com

#共同第一作者：楊 琨（1994—），男，河北人，碩士研究生，研究方向為脊柱關節疾病的防治。E-mail: wo521kun66@163.com

[責任編輯 崔艷麗]