貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑對晚期卵巢癌腹腔積液患者腹水中VEGF和CA-125水平的影響

蔣軼，左宏波，王志

（江西省九江市第一人民醫(yī)院，江西 九江 332000）

卵巢癌是女性癌癥死亡的主要原因之一，因其早期缺乏典型性臨床癥狀，約70%患者確診時已發(fā)展為中晚期，腫瘤已擴散至腹腔，89%Ⅲ/Ⅳ期患者存在惡性腹水，難以控制，大量的腹水可誘發(fā)胃腸功能紊亂、腹脹、心動過速、呼吸困難等，增加患者痛苦和治療難度，預(yù)后較差[1-2]。紫杉醇+順鉑是臨床治療晚期卵巢癌的常用化療手段，但因患者存在腹水，會降低化療藥物效果，療效不佳。貝伐珠單抗為抗血管生成靶向藥，能與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合，拮抗血管新生，發(fā)揮抗腫瘤作用[3]。基于此，本研究旨在分析貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑對晚期卵巢癌腹腔積液患者腹水中VEGF、CA-125水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年1 月至2019 年11 月于本院接受治療的82例晚期卵巢癌腹腔積液患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，各41例。研究組年齡41～79歲，平均年齡（59.32±3.21）歲；TNM分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期15例。對照組年齡42～77歲，平均年齡（59.19±3.26）歲；TNM分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期18例。兩組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。所有患者均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。本研究已通過本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)B 超等影像學(xué)檢查確診為晚期卵巢癌腹腔積液；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；預(yù)計生存期＞3 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：過敏體質(zhì)；肝腎等重要臟器功能不全；血液系統(tǒng)疾病；感染性疾病；精神疾患；存在化療禁忌證；復(fù)發(fā)性或繼發(fā)性卵巢癌。

1.3 方法 對照組行紫杉醇（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20064300）+順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040813）化療：患者取平臥位，B 超定位后實施腹腔穿刺并置入中心靜脈導(dǎo)管，最大限度將腹腔積液排凈。將80 mg/m2順鉑注射液+2 000 mL 0.9%氯化鈉溶液+10 mg地塞米松和200 mg 10%利多卡因混合液置入腹腔，每3 周用藥1 次，21 d 為1 個療程，連續(xù)治療4 個療程。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd.，國藥準(zhǔn)字S20090035]治療，靜脈滴注7.5 mg/kg 貝伐珠單抗注射液，時間為90 min，21 d為1個療程，連續(xù)治療4個療程。

1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：完全緩解（CR），癥狀消失，積液完全消失，且維持＞4周；部分緩解（PR），癥狀緩解，腹水與治療前相比減少＞50%，維持＞4周；穩(wěn)定（SD），腹水較治療前減少≤50%或增加≤25%；進展（PD），腹水較治療前增加＞25%。治療總有效率=CR 率+PR 率。②腹水中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、癌抗原-125（CA-125）水平。治療前后，分別采集兩組10 mL 腹水，離心取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA）測定VEGF水平、CA-125水平，儀器為BIORAD 公司的550 型酶標(biāo)儀。③根據(jù)WHO 抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評估兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括血小板減少、白細(xì)胞減少、惡性或嘔吐、發(fā)熱、血紅蛋白減少、疲乏等，分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ～Ⅱ級為輕度，Ⅲ～Ⅳ級為重度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 兩組腹水中VEGF 和CA-125 水平比較 治療前，兩組腹水中VEGF、CA-125水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，研究組腹水中VEGF、CA-125 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組腹水中VEGF、CA-125水平比較（±s，pg/mL）Table 2 Comparison of VEGF and CA-125 levels in ascites between the two groups(±s,pg/mL)

表2 兩組腹水中VEGF、CA-125水平比較（±s，pg/mL）Table 2 Comparison of VEGF and CA-125 levels in ascites between the two groups(±s,pg/mL)

注：VEGF，血管內(nèi)皮生長因子；CA-125，癌抗原-125

組別對照組（n=41）研究組（n=41）t值P值VEGF CA-125治療后1 000.24±159.84 342.39±38.20 25.631 0.000治療前2 679.21±261.96 2 689.18±264.58 0.172 0.864治療后853.76±50.48 464.49±38.84 39.134 0.000治療前4 473.26±650.47 4 489.15±651.35 0.111 0.912

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]Table 3 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[n(%)]

3 討論

卵巢癌發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中僅次于子宮體癌與子宮頸癌，因其發(fā)病隱匿且位于盆腔深部，不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者確診時已處于晚期，預(yù)后較差[4-5]。癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腹腔或侵襲腹膜會刺激腹腔、腹膜，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并使血管通透性增加，癌細(xì)胞還會抑制淋巴管，阻礙淋巴液回流，造成腹腔積液不斷滲出，腹水可誘發(fā)食欲減退、呼吸困難等多種不適癥狀，還會增加治療難度，影響患者生存期[6]。紫杉醇+順鉑化療是治療晚期卵巢癌腹腔積液的常用手段，前者能拮抗細(xì)胞有絲分裂，后者可阻礙DNA 復(fù)制，有效抑制腫瘤生長，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)化療后晚期卵巢癌腹腔積液患者5年生存率改善效果欠佳[7-8]。

VEGF能增強各種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長活性，對新生血管形成具有促進作用；經(jīng)與其酪氨酸激酶VEGFR-2（Flk-1/KDR）和VEGFR-1（Flt-1）受體相互作用，使微血管滲透性增加，促進血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂、游走，與腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或浸潤密切相關(guān)，在卵巢癌腹水形成中發(fā)揮關(guān)鍵性作用[9]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對照組，腹水中VEGF、CA-125水平低于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合貝伐珠單抗可增強治療效果，但不增加不良反應(yīng)。貝伐珠單抗屬于人源VEGFA 單克隆抗體，能特異性結(jié)合VEGFA，阻止其與受體相互作用，抑制VEGF，促進腫瘤血管退化，拮抗腫瘤再生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞生產(chǎn)、轉(zhuǎn)移[10]。貝伐珠單抗能經(jīng)拮抗VEGFA 結(jié)合VEGFR-2，降低血管通透性，減少腹水；同時，可降低VEGF活性，抑制腫瘤血管新生血管形成，進一步減少腹水產(chǎn)生和降低血管通透性，抑制腫瘤生長，進而降低VEGF分泌，控制腹水，形成良性循環(huán)。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+順鉑治療晚期卵巢癌腹腔積液患者效果顯著，可清除腹腔積液，降低腹水中VEGF、CA-125水平，且不增加不良反應(yīng)，值得臨床推廣運用。