抑郁癥和雙相障礙患者血清血小板衍生生長因子表達水平

胡科，張同同，殷嘉浚，袁建民，張凱，王國強

心境障礙是最常見的精神障礙，主要包括抑郁癥和雙相障礙，給患者、家庭和社會帶來沉重的疾病負擔(dān)[1]。雙相障礙首次發(fā)作中出現(xiàn)抑郁狀態(tài)最為普遍，其臨床癥狀表現(xiàn)與抑郁癥相似[2]。由于這種相似性，雙相障礙與抑郁癥在臨床上易混淆，會導(dǎo)致誤診誤治，加重患者的痛苦。因此從多個方面探討抑郁癥和雙相障礙的發(fā)病機制是非常有必要的。

血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)是貯存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)。已有研究發(fā)現(xiàn)，外周血中PDGF水平與神經(jīng)炎癥[3]及與腦興奮性毒性的神經(jīng)保護機制有關(guān)[4]。并且有研究表明神經(jīng)炎癥和N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)介導(dǎo)的腦興奮性毒性在抑郁癥和雙相障礙的發(fā)病機制及治療中存在密切的聯(lián)系[3,5-6]。本研究團隊早期的動物模型研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，抑郁小鼠和對照小鼠血清中PDGF的表達水平存在顯著差異。為了進一步驗證先前動物模型的研究結(jié)果，本研究采用對照研究法，收集抑郁癥和雙相障礙患者的血清，用ELISA方法檢測患者血清中的PDGF水平，探究患者的血清PDGF水平與臨床癥狀之間的關(guān)系，并為進一步探究PDGF是否具有鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的潛力提供研究基礎(chǔ)。

1 對象和方法

1.1 對象 為2019年7月至12月無錫市精神衛(wèi)生中心和江陰市第三人民醫(yī)院的門診和住院患者。抑郁組和雙相組入組標(biāo)準(zhǔn)：①美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-IV)中抑郁癥或雙相障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡17～75歲，漢族，右利手；③無其他符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神障礙；④自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴重的軀體性疾病或者腦器質(zhì)性損傷；②女性參與者在研究期間懷孕、打算懷孕及處于哺乳期。

采用性別、民族、年齡等基本匹配的方法招募健康對照人群。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡17～75歲，漢族，右利手；②無任何精神病發(fā)作史及精神疾病陽性家族史；③自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：同抑郁組和雙相組的排除標(biāo)準(zhǔn)。期間抑郁組和雙相組被試均維持著一定的藥物治療，最終收集了抑郁組57例、雙相組31例(抑郁發(fā)作期26例，躁狂發(fā)作期5例)，對照組30名。所有被試均仔細閱讀并簽署了知情同意書，該研究得到無錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 血清PDGF水平測定 所有血液樣本于7∶00至9∶00收集，并在2 h內(nèi)送至中心實驗室。4 ℃下1 000 r/min離心30 min，然后將血清轉(zhuǎn)移至離心管中，10 000 r/min離心10 min。所有血清樣品均在-80 ℃下保存直至測定。所有實驗均遵循制造商說明。

1.2.2 評估工具 ①漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale,HAMD)：該研究使用了24條目版本[7]。每項評分為5級或3級評分，總分<8分表明正常，8～20分表明可能有抑郁，20～35分表明有抑郁，>35分表明有嚴重抑郁。HAMD包含焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認知障礙、晝夜變化、阻滯、睡眠障礙和絕望感7個維度。量表Cronbach α系數(shù)為0.92，重測信度為0.88。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.90。②蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS)：由蒙哥馬利和阿斯伯格于1979年撰寫[8]，包括10個條目，總分<12分為緩解期；12～22分表示輕度抑郁；22～30分表示中度抑郁；30～35分表示重度抑郁；≥35分表示嚴重抑郁。該量表Cronbach α系數(shù)為0.93，重測信度為0.90。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.89。③楊氏躁狂評定量表(Young mania rating scale,YMRS)：1978年由Young[9]提出。作為癥狀分級量表主要用來評定躁狂癥狀以及嚴重程度。共有11個條目，分為5級和9級評分。判定標(biāo)準(zhǔn)：正常：0～5分，輕度：6～12分，中度：13～19分，重度：20～29分，極重度：≥30分。量表一致性信度系數(shù)為0.93，重測信度良好。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.87。④漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)：由Hamilton[10]于1959年編制，包括14個條目，所有項目采用0～4分的5級評分法。總分≥29分為可能存在嚴重焦慮； 21～29分為肯定有明顯焦慮； 14～21分為肯定有焦慮；7～14分為可能有焦慮；≤7分為沒有焦慮癥狀。該量表Cronbach α系數(shù)為0.93。本研究中，量表Cronbach α系數(shù)為0.84。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Spearman相關(guān)檢驗連續(xù)變量的相關(guān)關(guān)系；使用獨立樣本t檢驗比較抑郁組和雙相組自變量間的差異性；使用Kruskal-Wallis檢驗對照組，抑郁組和雙相組之間的差異性，并用SNK-q檢驗對兩組間差異進行進一步比較。設(shè)置P<0.05具有統(tǒng)計學(xué)意義，使用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 各組人口統(tǒng)計學(xué)特征和血清PDGF水平比較 3組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。抑郁組和雙相組HAMD、MADRS和YMRS得分以及是否治療中使用丙戊酸鈉差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，病程及HAMA得分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。事后檢驗結(jié)果顯示，3組被試血清PDGF水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，其中正常組>抑郁組>雙相組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 各組人口統(tǒng)計學(xué)特征和血清PDGF水平比較(例數(shù)

2.2 血清PDGF水平與臨床癥狀間的相關(guān)性 抑郁組和雙相組血清PDGF水平與HAMD評分和MADRS評分呈正相關(guān)(P均<0.01)；兩組YMRS評分與血清PDGF水平無相關(guān)性；HAMA評分僅與雙相組血清PDGF水平呈正相關(guān) (P<0.05)。各組年齡和躁狂癥狀與血清PDGF之間無相關(guān)。見表2。

表2 各組自變量與血清PDGF水平的相關(guān)性(r值)

2.3 各組差異性檢驗 在Kruskal-Wallis檢驗的結(jié)果中，各組之間存在顯著差異(P<0.05)。將各組作進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，抑郁組和雙相組PDGF水平顯著低于對照組(P均<0.01)，雙相組PDGF水平低于抑郁組(P<0.05)。見表3。

表3 各組血清PDGF水平差異性檢驗

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥和雙相障礙患者血清PDGF水平隨抑郁癥狀的加重而上升。有研究表明N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)在抑郁癥的病理生理機制和治療中發(fā)揮著重要作用[5]。并有臨床研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB(PDGF的一種亞型)和PDGFβ 受體信號優(yōu)先以NMDAR子單元(GluN2B)為目標(biāo)，從而提供一個中樞神經(jīng)生長因子保護神經(jīng)的重要機制[6]。結(jié)合這一發(fā)現(xiàn)，本研究結(jié)果提示，抑郁癥患者隨著病情遷延，可能會導(dǎo)致神經(jīng)保護活性降低，血清PDGF水平可能會隨著神經(jīng)保護活性降低而下降。有報道發(fā)現(xiàn)安非他酮聯(lián)合5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)類藥物治療抑郁癥后，患者的血清PDGF水平與抑郁癥狀呈正相關(guān)(r=0.66)[11]，與本研究結(jié)果一致。研究表明，PDGF對神經(jīng)元具有神經(jīng)保護作用，Vasefi等[5]發(fā)現(xiàn)PDGFβ受體在原代海馬和皮質(zhì)神經(jīng)元中的直接激活抑制了 NMDAR的活性，并減弱了由NMDAR引起的神經(jīng)毒性。Liu等[4]的研究發(fā)現(xiàn)PDGF-BB對缺氧缺血性損傷和谷氨酸誘導(dǎo)的興奮性毒性具有神經(jīng)保護作用。基于上述研究，本研究結(jié)果提示，抑郁癥和雙相障礙患者中血清PDGF水平隨著抑郁癥狀的加重而上升，可能與PDGF對NMDAR介導(dǎo)的腦興奮性毒性的神經(jīng)保護機制有關(guān)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)在雙相障礙患者中焦慮癥狀的程度與血清PDGF水平呈顯著正相關(guān)，而Welcome等[12]研究同樣發(fā)現(xiàn)焦慮會導(dǎo)致PDGF-BB的功能受損；提示PDGF可能通過和對抑郁癥患者同樣的機制在焦慮癥患者中起到神經(jīng)保護作用。值得注意的是，躁狂癥狀嚴重程度與兩個患者組的PDGF水平均不顯著，而抑郁癥狀的嚴重程度與PDGF水平均呈正相關(guān)；表明在抑郁癥和雙相障礙患者中PDGF可能更多的是影響到抑郁癥狀的病理生理機制中，而非躁狂癥狀，血清PDGF在躁狂狀態(tài)中是否存在其他影響還需要進一步的探究。

在本研究中，對照組、抑郁組和雙相組的血清PDGF水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義。作為本研究的一部分，最初使用一種蛋白質(zhì)組學(xué)分析工具SOMAcan檢測了健康對照人群(n=8)、抑郁癥患者(n=8)和雙相障礙患者(n=8)中的1 311種蛋白質(zhì)，發(fā)現(xiàn)PDGF可能是兩種疾病的潛在鑒別生物標(biāo)記物。根據(jù)本研究的結(jié)果提示，血清PDGF可能具有鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的潛力。目前，有關(guān)利用生物標(biāo)記物鑒別診斷抑郁癥和雙相障礙的研究較少，Papakostas等[13]使用基于血清的多測定法測試可以區(qū)分出抑郁癥患者和健康人群；Haenisch等[14]使用基于血液的測定法成功將12例誤診為雙相障礙的患者與90例首發(fā)的抑郁癥患者區(qū)分開來。雖然有研究者在一項血清PDGF-BB的研究中發(fā)現(xiàn)，雙相障礙患者不論是處于抑郁還是躁狂狀態(tài)，血清PDGF-BB水平均高于抑郁癥患者[15]，但是也有研究者得出不一樣的結(jié)果。本研究中統(tǒng)計了抑郁癥患者和雙相障礙患者服用丙戊酸鈉的情況，該藥物的使用與否在兩組間有差異，考慮到丙戊酸鈉可能對血清PDGF造成一定影響，血清PDGF是否可以作為抑郁癥和雙相障礙鑒別診斷的生物標(biāo)記物，尚需進一步研究。

本研究存在一些不足。首先，抑郁癥與雙相障礙患者均正在接受精神藥物(包括情緒穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和抗精神病藥)治療，而本研究僅記錄了兩組患者服用丙戊酸鈉的情況，使用丙戊酸鈉可能會影響雙相障礙患者的血清 PDGF水平，但沒有測量樣本中丙戊酸鈉的血液濃度，也很難排除其他精神藥物可能對血清 PDGF水平的影響。此外，本研究入組的抑郁癥患者均服用抗抑郁藥，目前尚不清楚SSRIs是否影響血清PDGF水平。最后，處于躁狂狀態(tài)的BD患者數(shù)量較少，在以后的研究中應(yīng)該擴大處于躁狂狀態(tài)的雙相障礙患者數(shù)量，使結(jié)果更有說服力。將在以后的研究中彌補不足。