阿戈美拉汀聯合重復經顱磁刺激治療老年驚恐障礙的臨床研究

唐鍇，葉慶紅，易桂萍，陳志斌

驚恐障礙是一種以反復驚恐發作為主要原發癥狀的焦慮障礙，發作持續從數分鐘到數十分鐘不等，可伴隨有軀體和認知功能癥狀，如心悸、胸痛、呼吸困難、惡心和腹部疼痛，現實解體，害怕失控或死亡。≥60歲老年驚恐障礙患者病情相對復雜，癥狀不典型。阿戈美拉汀片作為新一代抗抑郁劑，有較好的抗抑郁、焦慮作用，臨床上廣泛使用[1-4]；重復經顱磁刺激(rTMS)治療抑郁癥起效快，效果好，且安全簡便，無明顯不良反應[5-7]。經本中心倫理委員會審批通過，本研究采用rTMS聯合阿戈美拉汀片以及單用rTMS治療老年驚恐障礙，觀察不同種類方法的療效和不良反應，以及對認知功能的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 為2017年2月至2019年6月在我院及桂林醫學院附屬醫院就診的60～71歲驚恐障礙患者60例，入組者符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)驚恐障礙診斷標準；近6周未服用抗抑郁藥；能配合醫師完成量表評估；患者及家屬對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除腦器質性疾病、雙相障礙、安裝心臟起搏器、智能障礙、精神活性物質濫用史。按隨機數字表法隨機分成兩組，對照組：男18例，女12例；平均年齡(65.2±5.2)歲；病程0.9～3.3年；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)(25.34±3.21)分；驚恐障礙相關癥狀量表(PASS)(12.41±3.21)分；臨床療效總評量表-病情嚴重度(CGI-SI)(5.89±2.48)分。研究組：男17例，女13例；平均年齡(64.9±3.6)歲；病程0.8～3.1年；HAMA(25.11±3.56)分；PASS(12.93±3.35)分；CGI-SI(6.25±1.51)分。兩組以上各項比較差異無統計學意義。

1.2 方法

1.2.2 臨床評估 由3名經過統一培訓的精神科醫師進行量表評定。治療前及治療后2、4、8及12周進行臨床評估。采用PASS評定患者的驚恐癥狀，其包含驚恐障礙5個核心癥狀。若總分=0分，則無驚恐障礙；分值越高則驚恐障礙癥狀越嚴重。HAMA 評定患者焦慮癥狀，其含14個條目。每個條目采用0～4分的5級評分法，若總分<7分，則無焦慮癥狀；分值越高則焦慮癥狀愈嚴重。CGI 評估患者病情嚴重程度，根據具體患者與同一研究的其他同類患者比較。采用0～7分的8級記分法，若總分=0分，則表示無病；分值越高則患者病情愈嚴重。使用治療中出現的癥狀量表(TESS)評定治療過程中的不良反應，觀察記錄并評估治療中患者的各種不適主訴及不良反應表現。TESS分成0～6分7個等級，分值越低，不良反應越輕。

1.2.3 認知功能評估 治療前后進行認知功能評估。威斯康星卡片分類測驗(WCST)的指標為正確數、正確分類數、錯誤數、持續錯誤數；正確數、正確分類數越高及錯誤數、持續錯誤數、非持續錯誤數越低，認知功能越好。韋氏記憶測驗(WMS)評定患者的記憶能力，包括邏輯記憶、詞語配對、圖形重置、視覺再認、聯想等；測驗題目由標準化計算機輔助測試，將被測試者完成測驗后的原始分數進行轉換得到標準分、量表分，分值越高則患者記憶能力越好。

1.2.4 統計學方法 應用SPSS 17.0 統計軟件，計量資料采用t檢驗,計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各量表評分比較 治療4周后兩組PASS、CGI-SI和HAMA評分較治療前明顯下降(P<0.05或P<0.01)；治療8周后研究組PASS、CGI-SI和HAMA評分顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。TESS評分研究組 (7.23±2.72)與對照組(6.85±3.21)比較差異無統計學意義(t=0.49，P>0.05)。

表1 兩組治療前后PASS、CGI-SI和HAMA評分比較

2.2 兩組認知功能評估結果比較 治療后兩組WCST、WMS中的各項評分均較治療前明顯改善(P<0.05或P<0.01)；研究組的改善程度較對照組更明顯(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組治療前后WCST和WMS評分比較

3 討論

驚恐障礙表現為反復出現突發無法預期的強烈恐懼體驗，癥狀并不局限于某一特定環境下，可自發出現。老年患者軀體疾病多，驚恐發作可為繼發癥狀(見于心絞痛、短暫的腦缺血發作、嗜絡細胞瘤等疾病)。因老年驚恐障礙的臨床診斷和治療相對復雜，在治療上選擇rTMS或對心血管等不良反應較輕的抗抑郁藥。rTMS對神經系統的調控與突觸的可塑性、離子通道、膜電位等多種因素有關，機制包括改變細胞膜的興奮性、離子通道的修飾、靜息膜電位的變化，膜電位的去極化、超極化，闊電位、靜息狀態時的皮質興奮性、皮質抑制功能的改變、脊髓神經興奮性等。rTMS可以促進腦缺血神經功能的改善，對受損神經的修復及對神經遞質的調節作用為其在老年驚恐障礙治療中的運用提供了理論依據。阿戈美拉汀片是通過對褪黑素受體(MT1/MT2)和5-羥色胺(5-HT)2C受體的互補和協同作用，增強向額葉皮質的多巴胺能和去甲腎上腺素能神經傳導，改善抑郁、焦慮癥狀[8-10]。

本研究結果顯示，治療4周后，兩組PASS、CGI-SI和HAMA評分較治療前明顯下降(P<0.05或P<0.01)；治療8周后研究組PASS、CGI-SI和HAMA評分顯著低于對照組(P<0.05或P<0.01)；表明rTMS可以有效改善老年驚恐障礙患者的驚恐和焦慮癥狀。rTMS聯合抗抑郁藥對老年驚恐障礙患者的臨床癥狀改善作用更明顯。但起效時間要4周以上，老年驚恐障礙患者對rTMS治療的起效相對較慢，這可能與老年人的顱骨與腦內皮質之間空隙增大，同時大腦皮質萎縮有關，對rTMS治療的敏感性降低。隨著rTMS治療療程的增加可以提高老年驚恐障礙患者的療效。

驚恐障礙患者在認知功能方面可能存在一定缺陷，并可能與驚恐障礙的嚴重程度相關[11-12]。認知功能評估結果顯示，治療后兩組WCST、WMS中的各項評分均較治療前明顯改善(P<0.05或P<0.01)；研究組的改善程度較對照組更明顯(P<0.05或P<0.01)。表明采用rTMS治療可以有效地促進老年驚恐障礙患者認知功能康復，其機制可能為通過特定參數的TMS改變所刺激部位大腦皮質的興奮狀態；同時rTMS可以引起局部腦血流量的增加，改變大腦局部的低灌注狀態，改善皮質代謝、腦血流及腦代謝水平，促進腦功能恢復，進而顯著地改善認知功能[13-15]。

本研究結果顯示阿戈美拉汀片能有效地治療老年驚恐障礙。rTMS聯合阿戈美拉汀片能提高老年驚恐障礙患者的療效，安全有效。rTMS可以改善老年驚恐障礙患者記憶和認知功能。本研究樣本量少，觀察時間為12周，有待擴大樣本及延長臨床觀察時間做進一步的研究和探討。