沙庫巴曲纈沙坦輔助治療對慢性心力衰竭患者心功能及NT-proBNP、AngⅡ和醛固酮水平的影響

卞申國，馮麗霞

(南陽市第一人民醫院 1 心血管內科,2 重癥醫學科，南陽 473000)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各類心血管疾病的終末階段，主要臨床表現為心肌損傷、心臟結構及功能發生改變、心臟泵血功能異常，且死亡率極高[1]。臨床研究顯示[2-3]，CHF呈進行性發展，且與交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的激活有關。臨床推薦治療方案為血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEIs)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡ receptor blockers，ARBs)+β受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonists，MRAs)，被稱為治療CHF的“金三角”藥物。但受年齡、腎功能、基礎疾病的影響，“金三角”藥物的使用受到限制，且5年死亡率仍在50%以上[4]。因此，以沙庫巴曲纈沙坦為代表的新型抗心力衰竭藥物成為臨床關注的重點，其藥物是腦啡肽酶抑制劑與ARBs的復方制劑，可同時作用于利鈉肽系統(natriuretic peptide system，NPS)和腎素-血管緊張素系統[5]。我國對于沙庫巴曲纈沙坦治療CHF的研究尚處于探索階段。本研究旨在分析沙庫巴曲纈沙坦輔助治療CHF的療效及對N-端腦利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)表達水平的影響，以期為臨床應用提供理論依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月～2020年1月本院接受治療的120例CHF患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組60例。兩組一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，具有可比性(見表1)。本研究通過本院倫理委員會批準(倫理批件號：LLSCYJ2018041)。本研究患者均知情并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：① 符合CHF相關診斷標準[6]者。② NYHA心功能分級≥Ⅱ級者。③ 左心室射血分數(LVEF)<40%者。

排除標準：① 急性心力衰竭者。② 合并心、肝、腎功能嚴重不全者。③ 近期接受經皮冠狀動脈介入術者。④ 對本研究治療藥物不耐受者。⑤ 妊娠或哺乳期女性。

1.2 治療方法

對照組接受常規對癥治療，包括抗心力衰竭、調節水電解質平衡、限制鈉鹽攝入、降壓、降糖等。常規抗心力衰竭口服藥物包括呋塞米片(華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H11020457，規格20 mg)1片/次，bid；螺內酯片(國藥集團容生制藥有限公司，國藥準字H20093097，規格20 mg)1片/次，qd；單硝酸異山梨酯片(上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H19990113，規格20 mg)1片/次，bid；鹽酸貝那普利片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292，規格5 mg)2片/次，bid；酒石酸美托洛爾片(石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字H20065355，規格25 mg)1片/次，bid。觀察組在對照組的基礎上口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片[Novartis Pharma Schweiz AG，國藥準字J20190002，以沙庫巴曲纈沙坦計100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)]輔助治療，起始劑量為50 mg，bid；根據患者耐受狀況逐漸增加至200 mg,bid。兩組均規律服藥3個月。

1.3 臨床療效

評價標準：① 顯效：NYHA心功能分級改善Ⅱ級及以上，且心力衰竭癥狀及體征明顯好轉。② 有效：NYHA心功能分級改善Ⅰ級及以上且不足Ⅱ級。③ 無效：NYHA心功能分級無變化或改善不足Ⅰ級或病情惡化。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總病例數×100%。

1.4 觀察指標

① 采用EPIQ7C彩色多普勒超聲診斷儀(Phylips公司；S5-1探頭，探頭頻率1.0～5.0 Hz)檢測心功能指標[每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室后壁厚度(LVPW)、LVEF]和心室重構指標[左心室質量指數(LVMI)、左室壁應力(MWS)、左室重構指數(LVRI)]。② 于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，經3000 r/min離心5 min后取上清，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測NT-proBNP、AngⅡ和ALD表達水平。③ 觀察兩組治療過程中的不良反應，并進行統計分析。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率(91.67%)高于對照組(73.33%，P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 n=60，n(%)

2.2 兩組心功能指標比較

治療前，兩組心功能指標SV、LVEF、LVEDV和LVPW比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組SV和LVEF升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)；LVEDV和LVPW降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組心功能指標比較

2.3 兩組左心室重構指標比較

治療前，兩組LVMI、MWS和LVRI比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組LVMI和MWS降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)；LVRI升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組左心室重構指標比較

2.4 兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較

治療前，兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較無統計學差異(P>0.05)。治療后，兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平均降低(P<0.05)，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平比較

2.5 兩組不良反應發生情況比較

觀察組和對照組不良反應發生率分別為20.00%和16.67%，無統計學差異(P>0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較 n=60,n(%)

3 討論

近年來，隨著對CHF研究的不斷深入，臨床發現CHF的發生發展不僅與SNS及RAAS的激活有關，還與NPS密切相關[5]。因此，CHF的治療模式也發生了轉變，在ACEIs/ARBs+β受體阻滯劑+MRAs等藥物的基礎上聯合使用血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)成為新的治療模式，而且顯示出較好的療效[6-7]。沙庫巴曲纈沙坦屬于新型ARNI，口服活性較高，具有擴血管、抑制SNS及RAAS、抗心肌肥大及纖維化的作用[8]。有研究報道[9]，沙庫巴曲纈沙坦適用范圍廣，對“金三角”藥物效果不佳、高血鉀癥及收縮壓超過100 mmHg的患者均適用。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率(91.67%)高于對照組(73.33%)，提示在常規對癥治療的基礎上聯合沙庫巴曲纈沙坦輔助治療CHF效果更好。這可能與庫巴曲纈沙坦的雙重作用機制有關。CHF是SNS及RAAS過度激活導致的，這一過程可以通過NPS進行補償。若無法補償，疾病將進一步發展[10]。常規的抗心力衰竭藥物僅針對SNS及RAAS，而沙庫巴曲纈沙坦還作用于NPS，故可提高治療效果。CHF的病理過程為心力衰竭導致心臟SV及LVEF下降、LVEDV增加、心肌增加，由此可引發心功能不全。為保證血液供應，正常心臟會加大做功量和耗氧量，導致心臟負荷量進一步增加。這種代償機制使得心肌細胞肥大，細胞間質改變、細胞壞死和凋亡，致使心臟結構發生變化[11-12]。本研究結果提示，觀察組SV、LVEF和LVRI高于對照組，LVEDV、LVPW、LVMI和MWS低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦能更好地改善患者心功能、逆轉左心室重構。這與孫濤等[13]的研究結果一致，提示聯合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF對改善患者心功能及阻抑制心室重構的作用更好。

臨床研究發現[14]，NPS是由心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、C型利鈉肽(CNP)和樹眼鏡蛇屬利鈉肽(DNP)4種肽類組成的旁分泌、自分泌、內分泌系統，在心臟、血管、腎臟的維持方面具有重要作用。NT-proBNP由76個氨基酸殘基組成，由前體BNP分解后形成，其分泌及合成與心肌細胞的刺激有關。相比于BNP，NT-proBNP穩定性高、半衰期長，可作為CHF患者心臟受損程度及預后的評估指標[15]。AngⅡ和ALD是RAAS的主要活性物質，其中AngⅡ可通過多種機制誘導心肌纖維化，進而導致心肌重構，同時AngⅡ還可提高醛固酮合酶的活性，促進ALD合成及分泌[16]。在ALD的作用下，氧化應激反應及炎性反應被激活，大量分泌的炎癥因子使血管發生炎癥、病變，最終導致血管損害[17]。本研究結果顯示，觀察組NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平低于對照組，說明沙庫巴曲纈沙坦可進一步降低NT-proBNP、AngⅡ和ALD水平，減輕機體炎性反應，有助于機體恢復。劉聰等[18]在心力衰竭大鼠實驗中發現，大鼠在發生心力衰竭時，血清中BNP、AngⅡ和ALD水平會顯著增加。其水平降低與RAAS系統的拮抗作用有關，沙庫巴曲纈沙坦可同時作用于RAAS及NRS，拮抗作用更強。本研究還顯示，兩組不良反應發生率無統計學差異，說明沙庫巴曲纈沙坦安全性較高。

綜上所述，聯合沙庫巴曲纈沙坦輔助治療CHF患者臨床療效更好，能改善患者心功能、抑制心室重構，還能降低血清中NT-proBNP、AngⅡ和ALD的表達，減少機體氧化應激及炎性反應。