26例卡瑞利珠單抗致藥物不良反應報告分析

景天闖，張 丹，米婷婷，劉 越，趙得堡，杜云輝，魏簡匯，萬里新*

(1 南陽市中心醫院，南陽 473000；2 南陽市食品藥品檢驗所，南陽 473000)

4種國產程序性死亡受體1(programmed cell death 1，PD-1)抑制劑目前均已納入2020年醫保目錄，藥品價格平均降幅超過80%，這意味著將有更多的腫瘤患者用上最新的PD-1抑制劑。患者在經濟負擔得到減輕的同時，也可獲得較好的生存獲益。卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源化單克隆抗體，通過與PD-1結合，阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)的結合，從而激活T細胞，發揮抗腫瘤效應[1]。作為國內唯一獲批四大適應癥——肺癌、肝癌、食管癌及經典型霍奇金淋巴瘤的PD-1單抗，卡瑞利珠單抗引起的免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)在國內外多為個案報道。本文對2020年1月～2020年12月期間由河南省醫療機構上報國家藥品監督管理局藥品評價中心的卡瑞利珠單抗相關藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)報告進行統計分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在河南省ADR數據庫中，收集2020年1月～2020年12月期間由河南省醫療機構上報國家藥品監督管理局藥品評價中心的所有卡瑞利珠單抗相關ADR報告，共計26例，均納入分析。

1.2 研究方法

應用Excel 2016軟件對收集的26例患者信息從性別、年齡、原患疾病、聯合用藥、ADR癥狀、處理與轉歸等幾方面進行分類整理與統計分析。

2 結果

2.1 性別與年齡分布情況

26例ADR報告中，男性18例(69.23%)，女性8例(30.77%)；年齡最小者47歲，最大者82歲，60歲以上的患者16例(61.54%)。見表1。

表1 卡瑞利珠單抗致ADR患者的年齡與性別分布 n(%)

2.2 原患疾病情況

26例ADR報告中，原患疾病主要為肺癌(7例，26.92%)、食管癌(6例，23.07%)及肝癌(4例，15.38%)。見表2。

2.3 聯合用藥情況

26例ADR報告中，明確聯合用藥的共計8例(30.77%)。卡瑞利珠單抗聯合用藥中使用阿帕替尼最多，包括2例卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼(25.00%)、1例卡瑞利珠單抗聯合培美曲塞和阿帕替尼(12.50%)。見表3。

表3 卡瑞利珠單抗聯合用藥情況

2.4 卡瑞利珠單抗致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

26例ADR報告中，卡瑞利珠單抗所致不良反應累及多個系統/器官，主要涉及皮膚及其附件、全身系統、呼吸系統、運動系統等。其中，皮膚及其附件的ADR最多(17例次，37.78%)，有9例次(20.00%)出現反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)；全身性反應次之(7例次，15.55%)。見表4。

表4 卡瑞利珠單抗致ADR累及系統/器官及主要臨床表現

2.5 ADR關聯性評價

參照國家藥品不良反應中心藥物不良反應關聯性評價標準，對26例ADR與卡瑞利珠單抗相關性進行評價。關聯性評價結果為肯定1例(3.85%)，很可能19例(73.08%)，可能6例(23.07%)。

2.6 ADR的發生時間、處理及轉歸

全身性反應如寒戰、高熱多發生在輸注過程中或輸注結束后半小時內；RCCEP發生時間多在用藥后13～73天；皮疹、丘疹、蕁麻疹多發生在用藥結束后4天內；免疫相關性肺炎發生在用藥后67天；腎上腺皮質功能減退和甲狀腺功能減退的出現時間較晚，分別發生在用藥后120天和150天。

大多數ADR經對癥處理或停藥后好轉；免疫相關性肺炎、肌炎、腎上腺皮質功能減退采用甲潑尼龍或潑尼松治療及對癥處理后好轉；甲狀腺功能減退給予補充左甲狀腺素鈉后好轉。ADR轉歸方面，治愈2例次，好轉24例次，未好轉3例次，不詳2例次。見表5。

表5 卡瑞利珠單抗致ADR的處理及轉歸

(續表)

3 討論

卡瑞利珠單抗于2019年5月在國內正式上市，目前已獲批用于晚期肺癌、肝癌、食管癌及經典型霍奇金淋巴瘤的臨床治療。本研究中存在超適應癥用藥8例(30.77%)，分別用于喉癌、膽囊癌、陰道黑色素瘤、宮頸癌、胃癌、直腸癌等，超說明書用藥可能存在潛在獲益小、發生ADR風險大、患者經濟負擔重等問題[2]，因此建議臨床醫師嚴格按照說明書批準的適應癥用藥，避免超說明書用藥。

26例ADR報告中，男性18例，占69.23%。男性ADR發生率明顯高于女性，RCCEP也以男性患者多見，具體原因尚不明確。

ADR累及多個系統/器官，以皮膚及其附件最為常見，其中RCCEP發生率最高，與文獻報道一致[3]。RCCEP以真皮層毛細血管增多和毛細血管內皮細胞增生為病理學特征，是主要發生于皮膚的irAEs之一。卡瑞利珠單抗引起的RCCEP大多為 1～2 級，癥狀較輕，呈自限性，停藥后可自行消失；少數患者癥狀比較嚴重，呈泛發性，可破潰出血乃至危及生命[4]，臨床醫師應及時采用紗布保護、局部壓迫止血、激光或手術切除治療甚至永久停藥等處理措施，繼發感染時應及時給予抗感染治療[5]。RCCEP的發生與卡瑞利珠單抗的劑量大小無關[6]，其機制尚不明確。有研究認為可能是卡瑞利珠單抗阻斷PD-1/PD-L1通路，激活免疫應答進而破壞了血管內皮生長因子A(vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)在體內的動態平衡，導致VEGF-A釋放增加，刺激皮膚毛細血管內皮細胞發生RCCEP[7]。此外，有研究表明，卡瑞利珠單抗引起的RCCEP與患者療效呈正相關，發生RCCEP患者的總生存期(overall survival，OS)、無進展生存期(progression-free survival，PFS)、客觀緩解率(objective response rate，ORR)均顯著優于無RCCEP患者[4,8-9]，提示RCCEP有可能成為卡瑞利珠單抗療效預測的生物標志。

卡瑞利珠單抗致ADR的臨床表現中，嚴重不良反應15例，占57.69%，主要表現為嚴重的RCCEP、免疫相關性肺炎、肌炎、腎上腺皮質功能減退、甲狀腺功能減退、嚴重的皮疹、低鉀血癥、蛋白尿、心慌、胸悶、寒戰、高熱、氣喘、骨髓抑制等。針對卡瑞利珠單抗所致免疫相關性肺炎、肝炎、腹瀉、結腸炎、腎炎、內分泌疾病等ADR，臨床醫師在用藥期間應加強對患者irAEs的監測，一旦發現及時停藥，給予對癥支持和糖皮質激素治療直至緩解，并根據嚴重程度考慮是否永久停藥[10-11]。

卡瑞利珠單抗聯合用藥的ADR報告中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼最多(2例，25.00%)，均無RCCEP發生。有文獻報道二者聯合用藥治療時，RCCEP發生率顯著下降，這可能與阿帕替尼阻斷VEGF-VEGFR信號通路、抑制皮膚毛細血管內皮細胞過度增殖有關[12]。本研究還發現，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼和培美曲塞的ADR報告中顯示患者仍發生了RCCEP，這可能與培美曲塞干擾葉酸代謝、影響S期細胞代謝、引起間接的免疫反應有關[13]。

卡瑞利珠單抗所致寒戰、高熱等全身性反應大多發生在輸注過程中或輸注結束后半小時內，臨床醫護人員應密切監測輸液反應，控制滴速，必要時立即給予糖皮質激素、腎上腺素對癥支持治療。RCCEP大多發生在首次用藥后2～4周，隨著用藥頻次的增加而逐漸增大、增多，部分RCCEP可在用藥期間自行消退，大多數在停藥后2個月內消退。臨床醫師在鑒別卡瑞利珠單抗引起的RCCEP時，應注意和皮膚血管瘤進行區別，及時告知患者RCCEP的病理特點。藥品說明書顯示卡瑞利珠單抗導致免疫相關性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺功能不全發生的中位時間分別為1.7個月、2.8個月、4.6個月；本研究納入分析的ADR報告中，免疫相關性肺炎、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質功能減退分別發生在用藥后67天、150天、120天，與說明書基本一致。26例ADR報告中，大多數ADR轉歸較好，無致死ADR。

綜上，選擇卡瑞利珠單抗治療時，臨床醫師應嚴格按照說明書批準的適應癥用藥，加強對其ADR的認識；用藥期間應密切監測患者潛在不良反應，尤其是RCCEP及其相關irAEs；一旦發現及時干預，保障患者用藥安全。