胎兒宮內發育遲緩對動物腸道功能的影響及其營養調控策略

白光一 鄒田德 諶 俊 游金明

(江西農業大學，江西省動物營養重點實驗室，江西省優質安全畜禽生產產教融合重點創新中心，南昌 330045)

胎兒宮內發育遲緩(IUGR)是指哺乳動物的胎兒出生體重較輕，組織器官的重量、形態和功能均受到不同程度影響的現象[1]，通常以新生兒體重低于平均體重的2個標準差作為IUGR的判定標準[2]。胎兒階段是器官發育成熟及個體形成的關鍵時期，而器官發育受限增加了新生兒患慢性代謝疾病的風險。IUGR是妊娠期常見的并發癥之一，主要發生在多胎生哺乳動物中，對新生動物的生長發育、組織形成和腸道健康等都有負面影響。遺傳因素、環境因素、母體營養不良、胎盤功能不足以及胎兒氧合能力減弱等都會導致IUGR動物的出現[3]。目前，IUGR在圍產期和斷奶前的高發病率和死亡率仍然是人類健康和動物生產所面臨的主要問題。

IUGR動物往往伴隨著腸道功能紊亂，而腸道是動物機體營養物質消化吸收的主要器官，腸道環境穩定是腸道發揮正常功能的基礎。在動物養殖過程中，IUGR降低動物生長性能、肉品質、飼料利用率等，大都與腸道功能受損以及營養物質利用效率下降有關。有研究表明，IUGR能改變腸道微生物種群以及哺乳和斷奶期間的多個生物化學反應過程[4]。由此可見，IUGR引起的動物腸道損傷是機體代謝性疾病發生的原因之一。因此，采取有效的營養調控措施來減緩腸道損傷并維持腸道穩態就顯得格外重要。一方面，可以改善母畜營養物質需要量，通過母體效應調控IUGR后代腸道健康；另一方面，可添加營養補充劑，通過營養手段維持IUGR個體腸道穩態。近年來，氨基酸、植物提取物、益生菌等作為安全、高效、無殘留的腸道功能調節劑受到人們廣泛關注。本文就IUGR對動物腸道功能的影響和機理以及營養調控策略進行綜述，為深入研究IUGR影響腸道功能的作用機制提供參考，對改善IUGR動物腸道結構和功能的完整性及生長發育具有重要意義。

1 IUGR對腸道功能的影響及其機理

1.1 IUGR對腸道形態的影響

腸道既是營養物質消化、吸收和新陳代謝的重要場所，又是抵御外來病原體的防御屏障，腸道健康對人類健康和動物生產至關重要。小腸絨毛上皮細胞將消化道中的氨基酸、葡萄糖、無機鹽等吸收進入血液，而腸道絨毛形態與營養物質的吸收效率息息相關，因此腸道的完整性是反映動物腸道健康狀況的主要指標之一[5]。大量腸道形態學結果表明，IUGR降低哺乳仔豬和生長豬小腸絨毛高度(VH)，增加隱窩深度(CD)，降低VH/CD值以及絨毛表面積(VSA)，使絨毛呈現鋸齒狀并使VH變短，降低小腸對營養物質的吸收效率，損傷豬腸道形態，并且這種現象至少會持續至生長階段[6-8]。Ferenc等[9]研究發現，IUGR抑制新生仔豬腸道絨毛頂端細胞凋亡，增加隱窩區域細胞凋亡，降低腸黏膜中己糖激酶1(HK1)、組蛋白、前層蛋白A/C等黏膜蛋白的表達，提高腸道組織中70 ku熱休克蛋白9(HSPA9)和70 ku熱休克蛋白5(HSPA5)等凋亡標志物的表達。因此，調節腸黏膜的成熟速度能有效提高營養物質的利用率。此外，IUGR降低仔豬腸道消化酶和糖化酶活性以及葡萄糖轉運體含量，下調營養物質相關轉運蛋白mRNA表達量，降低腸道消化功能和養分轉運能力，導致斷奶仔豬腸道發育受損[10]。

黏膜細胞能量供給不足導致腸細胞內源性“饑餓”，不能維持正常的細胞更新以及修復組織損傷，這是小腸絨毛結構發生變化的主要原因之一。研究發現，IUGR能誘導腸細胞代謝紊亂，使線粒體生物合成功能受損[11]。黃強等[12]研究發現，IUGR降低仔豬空腸Na+/K+-ATP酶活性，下調鈉-葡萄糖協同轉運蛋白1(SGLT1)和腺苷酸活化蛋白激酶α1(AMPKα1)mRNA表達量，顯著降低空腸ATP含量、丙酮酸激酶(PK)和線粒體蘋果酸脫氫酶(mMDH)活性，顯著下調哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)mRNA表達量，這些結果表明IUGR能降低小腸對葡萄糖的轉運和吸收能力，減弱腸道吸收功能，導致空腸細胞能量代謝紊亂。此外，出生后生長遲緩(PGR)能降低仔豬腸道與ATP合成有關的酶的活性以及沉默信息調節因子1(SIRT1)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子-1α(PGC-1α)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的蛋白豐度[13]，這暗示了線粒體功能紊亂以及腸黏膜能量狀態異常可能是PGR仔豬發生的原因之一。以上研究結果顯示，IUGR改變了動物的腸道形態結構，使得營養物質與腸道絨毛的接觸面積減小，從而降低腸道吸收營養物質的能力，導致腸道能量代謝紊亂。

1.2 IUGR對腸道抗氧化功能的影響

在畜牧生產中，IUGR動物氧化應激的增加導致動物生長緩慢，破壞機體酶和非酶抗氧化系統，致使氧自由基清除障礙，損害健康，這是導致IUGR動物腸道損傷的重要因素之一[14]。有文獻報道，IUGR顯著升高90日齡生長育肥豬空腸黏膜丙二醛(MDA)含量，顯著降低空腸、回腸黏膜總超氧化物歧化酶(T-SOD)活性，以及空腸和回腸黏膜超氧化物歧化酶2(SOD2)與空腸黏膜超氧化物歧化酶1(SOD1)基因表達量[6]。這一研究結果顯示，IUGR對生長育肥豬腸道細胞抗氧化防御系統的穩定、維持氧化平衡有負面影響。此外，Su等[15]研究發現，IUGR顯著升高斷奶仔豬空腸和回腸黏膜MDA含量，而還原型/氧化型谷胱甘肽比例(GSH/GSSG)明顯下降，因此，增加腸道非酶促抗氧化物質的含量可以有效改善腸道的非酶促抗氧化能力。另外，Huang等[16]研究發現，IUGR增加仔豬空腸黏膜與D2多巴胺受體結合、細胞內蛋白質轉運和葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)易位有關的膜蛋白的相對豐度，降低與氧化應激反應相關的蛋白的表達量。因此，可以通過調節與氧化應激反應相關的蛋白和基因的表達，緩解氧化損傷。此外，Huang等[17]研究發現，IUGR明顯降低早期斷奶仔豬空腸黏膜DNA含量、超氧化物歧化酶(SOD)活性、總抗氧化能力(T-AOC)，損害腸道抗氧化系統。這表明IUGR打破了仔豬腸道氧化和抗氧化平衡狀態，降低了腸道內抗氧化酶活性以及清除自由基的能力，使腸道抗氧化能力下降，加劇了腸道氧化應激反應，但與之相關信號通路的關系還有待進一步明確。

1.3 IUGR對腸道免疫功能的影響

腸道免疫屏障可以阻止腸道內有害物質的侵襲，保護機體組織、器官和血液循環免受損害。Zhang等[18]研究發現，IUGR提高回腸中38種促炎細胞因子的含量，降低回腸中黏蛋白2(Muc2)的含量和杯狀細胞(GC)的密度，抑制Muc2合成以及GC分化，加重仔豬回腸的炎癥反應，損害上皮細胞的先天免疫和化學屏障功能。IUGR減少小鼠回腸中GC和潘氏細胞(Paneth cell)數量以及潘氏細胞特異性mRNA含量，表明IUGR改變了小鼠回腸上皮表面的成分和分泌產物，使細胞增殖減弱，阻礙回腸發育[19]。黃強等[20]研究發現，IUGR降低35日齡仔豬空腸和回腸黏膜上皮內GC和淋巴細胞(IEL)等免疫細胞的數量，升高回腸中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的含量，降低白細胞介素-10(IL-10)的含量及其基因表達量，對腸道免疫功能造成了一定的損傷。IUGR能刺激炎癥反應的發生，產生促炎細胞因子，并導致GC凋亡[21]，證明了IUGR在腸黏膜中能引起GC密度的顯著降低。另外，PGR下調與葡萄糖、脂肪、蛋白質、礦物質和維生素代謝、氧化還原酶活性和黏膜屏障功能有關的基因表達，損傷小腸結構，增加空腸黏膜胰島素抵抗(IR)和炎癥反應，降低機體營養代謝和免疫應答[22]。此外，熱休克蛋白70(HSP70)有助于在正常條件下保持細胞的完整性，防止和修復由各種應激引起的細胞和器官損傷。IUGR可誘導新生仔豬腸道黏膜HSP70基因和蛋白的表達，以抵抗IUGR帶來的負面影響，但過度表達的HSP70可能損傷核因子-κB(NF-κB)信號通路，從而降低腸道免疫細胞增殖和細胞因子分泌的功能；此外，過度表達的HSP70可能促進叉頭框O3a(FoxO3a)基因表達，而高水平的FoxO3a基因可促進腸上皮細胞凋亡，從而損傷腸道黏膜免疫功能和腸道消化吸收功能[23]。同時，IUGR會降低新生兒的T淋巴細胞數量，損害細胞免疫功能。Dong等[24]研究發現，IUGR降低仔豬血液T輔助細胞/T抑制細胞(CD4/CD8)的比值以及腸系膜淋巴結(MLN)中CD8含量，下調空腸和回腸中CD4、CD8和主要組織相容性復合物-Ⅱ類(MHC-Ⅱ)基因表達，揭示IUGR新生仔豬腸道黏膜免疫功能受損與T淋巴細胞亞群失衡有關。還有研究發現，IUGR降低新生仔豬腸道細胞因子如TNF-α和干擾素-γ(IFN-γ)mRNA表達量，激活仔豬炎癥細胞，使腸道內細胞因子分泌紊亂，引發腸道炎癥，嚴重損害新生仔豬小腸的黏膜免疫功能[25]。所以，IUGR通過上調或促進多種炎癥信號途徑和分子，促進TNF-α直接激活細胞外信號相關激酶和NF-κB等炎癥基因表達和蛋白分泌的相關炎癥因子。同時，IUGR增加了動物腸道的通透性，通過降低腸道消化酶活性及損傷腸道形態結構來減弱動物的腸道免疫屏障功能[26]，但對Toll樣受體(TLR)-絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)等相關信號通路的影響還需進一步研究。

1.4 IUGR對腸道微生物區系結構和功能的影響

腸道微生物群落的定植是不斷變化的，而出生體重與腸道微生物區系的定植緊密相關，不同的生長階段表現出不同的生長規律[27]。有文獻報道，IUGR改變出生12 h仔豬腸道微生物區系的結構，導致屬水平上的腸道微生物種群發生顯著變化[28]。Gaukroger等[29]研究發現，低出生重顯著降低第21天仔豬瘤胃球菌科UCG-005(Ruminococcaceae UCG-005)的豐度，顯著增加第32天仔豬瘤胃球菌科UCG-014(Ruminococcaceae UCG-014)的豐度，這說明腸道微生物群落的定植存在時間特異性。此外，IUGR易使新生兒腸道菌群紊亂，而腸道菌群的失衡又與成年后代謝性疾病的發生有關。Wang等[30]通過控制妊娠晚期母鼠的飲食發現，出生后加速生長導致低出生體重幼鼠腸道中與肥胖相關的糞便細菌數量增加，并抑制腸道微生物群落的發酵活性，導致成年后易發生過度肥胖以及糖耐量異常。Xiong等[31]研究發現，IUGR生長育肥豬表現出較高的微生物α多樣性，并且腸道微生物區系中的基因存在顯著差異化表達。Zhang等[32]研究發現，IUGR通過改變新生仔豬空腸和回腸中微生物多樣性以及降低與微生物群落相關的能量代謝，導致機體能量代謝紊亂。還有研究顯示，低出生重降低仔豬哺乳期和斷奶期間腸道有益菌群的比例，顯著影響參與脂肪酸代謝的糞便代謝物、氨基酸代謝以及膽汁酸生物合成[27]，這表明低出生重不僅影響腸道菌群的種類，還對代謝狀態的改變產生直接的影響。Li等[33]研究表明，低出生重通過降低仔豬腸道短鏈脂肪酸產生菌的比例、唾液乳桿菌(L.salivarius)和淀粉菌(L.amylovorus)數量以及總短鏈脂肪酸、乙酸、戊酸鹽、丙酸鹽等微生物代謝途徑改變微生物區系功能。另外，D’Inca等[34]研究發現，IUGR顯著增加2日齡仔豬回腸和結腸黏膜黏附細菌數量，使DNA/RNA聚合酶(POLR)、鋅指蛋白(ZNF)、溶質載體(SLC)和烯醇化酶家族基因的產生差異表達，并且顯著降低仔豬回腸組織中與增殖相關基因如增殖細胞核抗原(PCNA)和凋亡相關基因如BCL2關聯X蛋白(BAX)和半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)基因的表達，這表明IUGR不僅制約著腸道微生物的定植，還對腸黏膜細胞的合成能力有著直接的影響。綜上所述，IUGR是通過差異豐富的微生物基因參與氨基酸代謝和能量代謝等多種代謝途徑，對腸道的細菌群落、微生物區系功能、微生物代謝和基因功能產生影響。此外，腸道細菌與防御系統和細胞死亡等生物學過程相關基因的表達有關，并且紊亂的腸道微生物打破了早期腸道細胞的增殖-凋亡動態平衡，誘導腸道生長損傷，嚴重制約了腸道微生物區系在新生兒腸道發育中的關鍵作用。雖然IUGR改變腸道微生物區系的結構和功能導致腸道損傷已被大量報道，但是腸道損傷是如何影響腸道微生物的定植還需進一步探明。

2 改善IUGR動物腸道功能的營養調控措施

2.1 植物提取物

植物提取物可以分為植物多酚類、揮發油類、植物多糖類、有機酸類、皂苷類等，具有安全、高效、綠色、無毒性殘留等優點，可作為飼料添加劑應用于動物生產中[35]。姜黃素是從姜科植物的根莖中提取到的一種天然酚類化合物，具有多種生理功能，能夠緩解腸道功能損傷、自身免疫以及炎癥反應。研究發現，在飼糧中添加400 mg/kg姜黃素明顯升高了IUGR斷奶仔豬小腸絨毛長度和腸道二糖酶活性、回腸黏膜胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的含量及其mRNA表達量[36]。這一研究結果表明，姜黃素能改善IUGR仔豬的腸道組織受損狀態以及消化吸收功能，促進腸道生長發育。Zhang等[37]發現，與IUGR組相比，飼糧中添加姜黃素增強了仔豬左后腿肌肉(股二頭肌)中醌氧化還原酶1(NQO1)的活性以及核因子E2相關因子2(Nrf2)、NQO1、谷氨酰胺轉移酶1(GGT1)、血紅素加氧酶-1(HO-1)、谷胱甘肽S轉移酶(GST)和過氧化氫酶(CAT)mRNA的表達。此外，還有學者指出，飼糧中添加200 mg/kg姜黃素通過Nrf2-Kelch樣ECH關聯蛋白1(Keap1)途徑減輕IUGR生長豬空腸損傷[38]。因此，姜黃素對于改善IUGR生長豬的腸道損傷具有重要調控作用。黃芪多糖是從豆科植物黃芪的根莖中提取到的水溶性雜多糖，可作為免疫促進劑或調節劑，同時具有抗應激、抗氧化等生理功能。研究發現，飼糧中添加800 mg/kg黃芪多糖可能通過刺激TLR4-髓樣分化因子(MyD88)依賴的信號通路中的關鍵節點，包括TLR4、MyD88和NF-κB，來減輕脂多糖(LPS)引起的肝功能障礙和免疫應激，增強緊密連接蛋白的表達，從而影響細胞下游信號通路的激活，提高腸道屏障功能[39]。因此，黃芪多糖通過參與調節體內信號轉導途徑，激活、抑制、上調或下調多種信號分子，改善機體的抗氧化狀態，從而修復肝功能異常。由此看來，植物多糖可以減輕腸道應激，促進仔豬健康生長，并在一定程度上減輕抗生素引起的藥物殘留，在動物生產中具有廣泛的應用前景。青蒿素是從黃花蒿中提取的一種萜類化合物，具有抗炎、抗瘧、抗氧化和免疫調節等生物學活性。有研究顯示，飼糧中添加80 mg/kg青蒿素可提高IUGR斷奶仔豬腸道消化酶(小腸淀粉酶和胰蛋白酶以及空腸乳糖酶、麥芽糖酶和堿性磷酸酶)活性、葡萄糖轉運體含量以及營養物質轉運體mRNA的表達量，從而提高IUGR斷奶仔豬小腸的消化和轉運功能[10]。有學者發現，飼糧添加20 mg/kg雙氫青蒿素能減輕IUGR斷奶仔豬肝臟氧化損傷[40]，這表明雙氫青蒿素通過調控活性氧(ROS)介導的Nrf2-抗氧化反應元件(ARE)信號通路提高抗氧化酶活性和基因的表達，減輕氧化損傷帶來的危害。但是雙氫青蒿素在腸道中其他功能的研究還未見報道，在腸道中的作用機理還需要進一步探明。肉桂醛(CA)是肉桂精油中一種重要的風味物質，具有多種生物學功能。體外研究發現，在豬小腸上皮細胞中添加25 μmol/L CA可通過調節腸上皮細胞中緊密連接蛋白封閉蛋白(Claudin)-1和Claudin-3的分布，提高腸上皮細胞中氨基酸轉運蛋白L型氨基酸轉運體2(LAT2)的蛋白豐度[41]。這一結果顯示，CA增強了腸上皮細胞對氨基酸的轉運和吸收，改善了腸黏膜屏障功能。白藜蘆醇(RSV)作為一種植物抗毒素，具有抗氧化功能，可通過調節Nrf2信號通路保護豬小腸上皮細胞株(IPEC-J2)免受由霉菌毒素引起的細胞內ROS含量的升高和細胞損傷，改善氧化應激[42]。研究還表明，天然酚類化合物(如RSV)具有抗菌活性，可抑制糞腸球菌(Enterococcusfaecalis)的生長[43]。雖然RSV在斷奶仔豬和IUGR仔豬肝臟中的調控作用已有報道，但對IUGR動物腸道功能的影響還鮮有研究。另外，Wang等[44]研究發現，飼糧中添加0.5%復合功能生物活性物質(包括當歸水提取物、女貞子、龍膽提取物和黑胡椒)可通過降低生長遲緩仔豬血清堿性磷酸酶活性和MDA含量以及提高血清中氨基酸含量、抗氧化酶活性以及細胞因子含量，提高生長遲緩仔豬的血清抗氧化能力和免疫力，是一種安全、綠色、有效的生長調節劑。因此，植物提取物具有較強的抗氧化和抗炎癥作用，主要是通過減少炎癥因子含量、提高抗氧化酶活性、抑制ROS的產生或保護抗氧化等方式實現的。

2.2 益生菌

益生菌是一類食入后對宿主有益的活性微生物，包括乳桿菌類、雙歧桿菌類和革蘭氏陽性球菌。有研究表明，枯草芽孢桿菌通過免疫調節、競爭性排斥腸道病原體以及分泌抑制有害細菌生長的抗菌化合物等調控機制治療腹瀉和炎癥等腸道疾病[45]。Li等[8]研究發現，解淀粉芽孢桿菌(Bacillusamyloliquefaciens)可以改善IUGR仔豬腸道絨毛形態及炎癥狀態，減少腸道細胞凋亡，降低消化系統中大腸桿菌的數量，增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的數量，其調節炎癥狀態的潛在機制可能與菌群表面活性物質的釋放有關。同樣，在奶粉中添加枯草芽孢桿菌PB6能增加IUGR哺乳仔豬腸道絨毛高度和消化酶活性，通過上調緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白(ZO)-1、Claudin-1蛋白及其基因表達修復腸黏膜的完整性，從而改善IUGR導致的仔豬腸道消化功能和屏障功能障礙[46]。此外，在低出生重嬰兒膳食配方中添加乳酸雙岐桿菌，可改變腸道菌群的富集狀態以及脂肪酸、氨基酸等代謝途徑，表明益生菌會影響低出生重嬰兒腸道菌群的組成、穩定性和功能[47]。Li等[48]研究發現，益生菌顯著提高了極低出生體重嬰兒腸道厚壁菌門(Firmicutes)、鏈球菌科(Streptococcidae)和乳桿菌科(Lactobacilliaceae)的豐度，降低變形菌門(Proteobacteria)和腸桿菌科(Enterobacteriaceae)的豐度。丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)能加速糞便微生物群組成和濃度的轉移，促進潛在益生菌的定植，從而調節宿主代謝，促進腸道發育[49]。然而，也有學者指出，在斷奶仔豬飼糧中添加1 250×108CFU/kg的丁酸梭菌對腸道微生物區系的豐度沒有產生顯著影響[50]。有研究發現，飼糧中添加108CFU/kg丁酸梭菌ZJU-F1在一定程度上維持了斷奶仔豬腸上皮屏障的完整性，同時，體外試驗發現丁酸梭菌ZJU-F1會促進腸道屏障功能和免疫應答，改善腸功能[51]，其主要機制是通過增強TLR-2-MyD88-NF-κB信號轉導實現的。大量證據表明，益生菌在調節生長性能、免疫反應和腸道健康方面發揮著重要作用[52-53]。因此，益生菌在宿主上作用的一般機理主要有：1)增加有利于消化和吸收營養物質的酶的產生；2)改善腸上皮細胞的形態，增強免疫反應；3)增加腸道中有益微生物的數量，促進腸上皮細胞的屏障功能，并抑制病原體和毒素與腸上皮細胞的黏附。

2.3 葉酸、核苷酸

葉酸是一種水溶性維生素，在一碳代謝中起著重要作用，對DNA的合成至關重要。研究發現，母體添加30 mg/kg葉酸會促進IUGR仔豬空腸段凋亡相關基因[如甲基轉移酶-1(DNMT-1)、B淋巴細胞瘤-2(Bcl-2)]的表達[54]，腸道發育受損的機制可能是IUGR抑制細胞凋亡相關的基因表達，而葉酸可以打破這一限制。此外，飼糧中添加5 mg/kg葉酸能提高IUGR仔豬能量代謝關鍵基因的表達以及DNA甲基化狀態的變化，可緩解由IUGR引起的仔豬能量代謝異常[55]。核苷酸是一類重要的生物活性物質，在幾乎所有的生化過程中都發揮著重要作用，如傳遞化學能、生物合成途徑和輔酶成分。Che等[56]研究發現，每100 kg代乳粉中添加740.9 g核苷酸可在一定程度上增加IUGR仔豬小腸對營養物質的利用率，其機制主要是通過提高D-木糖和腸道靶向寡肽轉運體1(PepT1)基因表達，提高小腸的消化吸收效率。近年來，母體效應成為了研究的熱點，而葉酸和核苷酸都對DNA的合成至關重要，在遺傳和營養調控方面具有重要作用。此外，可以在母體飼糧中添加葉酸、膽堿、維生素B6等甲基供體微量營養素，通過調控母體營養，改善新生兒代謝異常的狀況，如IR、IUGR等，為母體營養調控的研究指明了方向。

2.4 油脂類

亞麻籽油(FO)富含α-亞麻酸，可以改善腸道炎癥、微生物區系組成和免疫功能[57-58]。Che等[59]研究發現，IUGR仔豬飼喂含4%左右FO的飼糧能降低腸道炎癥基因(如MyD88、NF-κB、TNF-α)的表達以及病原菌豐度，增加緊密連接蛋白Claudin-1和ZO-1基因的表達、黏膜中n-3多不飽和脂肪酸(PUFAs)含量和結腸中放線桿菌門、藍藻屬和雙歧桿菌的豐度，表明FO能夠通過TLR-4-MyD88-NF-κB信號通路參與炎癥反應來改善IUGR仔豬的腸道功能和免疫力，這也與腸道微生物群和黏膜脂肪酸組成的變化有關。這一結果表明，FO可作為治療免疫性疾病和機體炎癥的重要靶點。FO靶向傳輸多種信號激酶和磷酸酶，從而影響免疫和炎癥。然而，FO作為潛在的消炎治療劑對于細胞內具體的作用靶點仍需要進一步的研究。三丁酸甘油酯(TB)是丁酸和甘油的酯化產物，可在動物腸道內分解為丁酸和甘油，維持腸道發育、參與機體免疫調節等。研究發現，飼糧中添加0.1% TB緩解了IUGR對免疫器官和小腸發育損傷，改善腸絨毛形態，增加腸絨毛表面積，升高回腸免疫球蛋白G(IgG)和G蛋白偶聯受體(GPCRs)含量及IgG和GPCR基因表達量[7]，從而促進IUGR仔豬的腸道發育和免疫屏障功能，其機制主要是通過激活蛋白偶聯受體41(GPR41)的表達和提高黏膜免疫球蛋白的含量實現的。另外，TB還可作為抗生素的替代品改善仔豬的腸道形態和免疫力，提升仔豬腸道的健康水平[60]。然而，TB在動物營養中的應用研究還有待進一步加強，TB在不同動物不同部位的最適添加量、添加方式及與其他營養素搭配的研究相對缺乏。TB不僅可為動物疾病的預防提供新思路，而且在抗生素替代方面有極大的應用價值，應用前景十分廣闊。中鏈甘油三酯(MCT)是甘油與6～12個碳的脂肪酸酯化而成的，由于其獨特的胃腸道吸收和轉運過程，具有多種生理優勢[61]。有研究證實，MCT可提高IUGR斷奶仔豬空腸中麥芽糖酶的活性和三磷酸腺苷(ATP)的含量，緩解由IUGR引起的血漿雙糖含量和空腸蔗糖酶活性下降，升高與能量代謝相關的酶的活性及其轉錄水平[62]。雖然導致腸道損傷的形態學和分子機制尚不完全清楚，但可能與IUGR引起的腸道能量狀態不佳有關。目前來看，針對腸道能量供應的營養干預可能是為IUGR仔豬腸道能量代謝提供代謝底物的有效手段，對減輕IUGR仔豬腸道損傷有積極作用。

2.5 氨基酸類

近年來，膳食氨基酸在維持腸道健康和預防腸道疾病方面的臨床應用已成為研究熱點。氨基酸及其代謝產物是細胞信號轉導、基因表達和蛋白質翻譯后修飾的調節者，尤其是在腸道中。蛋氨酸屬于含硫氨基酸，是合成半胱氨酸的主要組成部分，在促進蛋白質代謝、提供活性甲基、調節機體免疫功能等方面具有重要作用[63]。蘇偉鵬等[64]研究發現，飼糧中添加蛋氨酸可在一定程度上促進IUGR生長豬腸道后段黏膜發育以及改善腸道抗氧化功能，減輕IUGR生長豬腸道脂質過氧化程度，緩解IUGR生長豬腸道發育不良以及腸道功能紊亂，這可能是半胱氨酸通過調節機體氧化還原狀態促進腸上皮細胞增殖實現的。另外，飼糧添加5.2 g/kg蛋氨酸可以提高IUGR仔豬空腸中的還原性谷胱甘肽(GSH)含量和GSH/GSSG[65]。因此，蛋氨酸調控抗氧化的潛在機制有2個可能的過程：首先，各種ROS很容易與蛋白質中的蛋氨酸殘基反應生成蛋氨酸亞砜，減少GSH的消耗；其次，蛋氨酸為半胱氨酸的合成提供硫，并可能提高GSH氧化還原循環的效率，這可能是IUGR仔豬空腸氧化應激減弱的原因。亮氨酸既是機體內的必需氨基酸，又是功能性氨基酸，可作為食品添加劑使用。有研究報道，飼糧添加0.35%L-亮氨酸可顯著抑制NF-κB基因的表達，降低腸道TNF-α等促炎細胞因子基因的表達水平，提高IL-10等抗炎細胞因子的基因表達水平[12]，從而緩解腸道炎癥反應，但具體的作用機理仍然需要進一步研究。此外，Huang等[17]研究發現，在IUGR仔豬早期添加亮氨酸可以通過提高抗氧化酶活性和上調NF-E2相關因子1(NRF1)、PGC-1α、線粒體轉錄因子A(TFAM)等與線粒體相關的基因的表達來減輕IUGR仔豬的腸道氧化應激和線粒體功能障礙。所以，亮氨酸對于維持IUGR仔豬腸道的抗氧化能力和改善能量代謝具有重要調控作用。蘇氨酸在腸黏液中大量存在，腸道保留高達60%的膳食L-蘇氨酸用于合成黏蛋白。Zhang等[18]研究發現，在IUGR仔豬飼糧中添加2.0 g/kg的蘇氨酸可促進腸道Muc2合成、GC分化，提高分泌型免疫球蛋白A(sIgA)的含量。因此，蘇氨酸通過促進腸道黏蛋白以及其他蛋白質的合成，減輕腸道炎癥反應，改善腸道免疫功能。另外，Zhang等[66]研究發現，飼糧中添加0.12%的L-丙氨酸在改善IUGR仔豬腸道完整性、降低氧化損傷和提高免疫功能方面有積極作用。體外試驗表明，甘氨酸可調節豬腸上皮細胞緊密連接蛋白Claudin-7和ZO-3的豐度和分布，從而改善腸黏膜屏障功能，表明添加1 mmol/L甘氨酸可以作為一種改善仔豬腸道完整性的有效營養策略[67]。谷氨酰胺是一種游離氨基酸，既是腸細胞的主要營養素，也是免疫系統中淋巴細胞的活化標志物。研究發現，給21日齡IUGR斷奶仔豬補充谷氨酰胺(每隔12 h口服丙氨酸1.22 g或谷氨酰胺1 g/kg BW)能提高仔豬的生長性能，改善仔豬腸道黏膜形態功能，降低促炎細胞因子含量，提高抗炎細胞因子含量，同時誘導腸道HSP70表達而保護腸上皮細胞免受損傷[68]，對IUGR仔豬出生后的追趕生長具有重要意義。N-乙酰半胱氨酸(NAC)是研究最廣泛的抗氧化劑之一，在涉及氧化應激的各種疾病中具有保護作用。飼糧中添加1.2 g/kg NAC可減輕由氧化應激引起的IUGR仔豬空腸黏膜線粒體腫脹，緩解IUGR仔豬早期腸道損傷，其可能的機制是NAC抑制空腸黏膜線粒體產生超氧陰離子(O2-)，通過其抗氧化作用恢復氧化還原狀態和線粒體功能[69]。張莉莉等[70]研究發現，飼糧中添加6 g/L精氨酸可引起IUGR仔豬空腸黏膜一氧化氮(NO)釋放增加，使誘導型一氧化氮合成酶(iNOS)的活性升高，這說明精氨酸能緩解IUGR誘導的仔豬空腸黏膜氧化應激損傷，而不產生任何毒性作用。此外，飼糧中添加1.0%L-精氨酸不僅可以促進低初生重仔豬的生長性能和改善腸道功能，而且可以通過一氧化氮非獨立途徑改善腸道屏障功能和提高抗氧化能力[71]。因此，氨基酸改善腸道屏障功能可能的機理有：1)補充氨基酸增加了氨基酸的利用率；2)補充氨基酸部分促進了激素的分泌，促進組織蛋白質合成；3)補充氨基酸改善了腸道健康和功能。

3 小 結

IUGR可通過影響腸道微生物定植、腸道形態、腸道免疫屏障、腸道抗氧化系統等途徑擾亂腸道正常的生理代謝。目前，因IUGR導致的動物腸道功能異常已經成為個體生長發育不良和生長性能下降的主要原因之一。基于此，植物提取物、益生菌、氨基酸等在改善IUGR引起的動物腸道功能異常方面的研究成為了當下的熱點。然而，就目前而言，IUGR影響動物腸道功能的具體機制仍需要進行更詳細、更系統地研究。