孕期遺傳咨詢與耳聾基因篩查對于特殊家庭出生缺陷防控的臨床價值

勾憲飛

【摘 要】全國每年近2000萬新生兒，其中就有約2萬例先天性耳聾患兒。為貫徹國家的“出生缺陷三級預防體系”，推進孕前及孕期耳聾基因檢測技術普及與推廣，就可減少先天性耳聾出生缺陷。以下面一例家庭為例進行分析。

【關鍵詞】孕期遺傳咨詢；耳聾基因篩查；出生缺陷防控

1 咨詢背景

患者，男性，23歲，先天耳聾患者，因“耳聾家族史，婚檢后，有生育意愿”來我科遺傳咨詢。

現病史：患者自2歲始發現無聽力，不能發音；重慶兒童醫院就診考慮“先天性耳聾”，因家庭經濟原因未診治，現仍聽力喪失，無法語言交流，受教育程度初中，智力正常。妻子23歲女性，出生后聽力喪失，無法語言交流，受教育程度初中，智力正常?；颊咝∶妹贸錾舐犃Y查發現聽力障礙，經佩戴助聽器后現有部分聽力，智力正常?；颊叨寐犃φ＃一颊吒改妇鶠槁犃φＨ巳?。妻子父母及弟弟均為聽力正常人群。

患者夫妻常規于我院婚檢，考慮先天性耳聾遺傳家族史，遂轉診來我科遺傳咨詢家族性耳聾病因及下一代再發耳聾風險。

家族史：患者二妹聽力正常，而且患者父母均為聽力正常人群。妻子父母及弟弟均為聽力正常人群。

家系圖：

2 咨詢訴求

2.1 推測可能的疾病，是否為遺傳性疾病，遺傳方式如何？

2.2 如為遺傳性疾病，需做哪些檢查？

2.3 咨詢就診者夫妻子代再發耳聾風險？

2.4 如何盡量避免子代再發耳聾風險？

3 首次遺傳咨詢告知

3.1 先天性耳聾基因遺傳方式為常染色體隱性遺傳為主，也有小部分為線粒體母系遺傳。根據患者家系圖判斷，患者家庭為常染色體隱性遺傳可能性最大；其妻子尚不確定遺傳方式。

3.2 根據家系圖初步考慮，建議患者夫妻、患者父母及患者小妹妹五人共同抽血進行耳聾基因篩查。

3.3 制定篩查方案：為節約經濟成本，先行患者夫妻二人行全外高通量測序檢測，查見耳聾致病基因后再進行家屬三人驗證。但需告知現目前基因檢測技術仍有局限性，不能完全保證能夠查明致病基因、明確診斷與遺傳方式，且基因檢測費用偏昂貴。

3.4 檢測方法：①先行患者夫妻雙方全外顯子高通量測序，重點查找遺傳性耳聾相關的基因。②如果夫妻雙方查見耳聾致病基因，尤其患者本人查見致病基因。③根據患者夫妻及家屬驗證結果，分析先天性耳聾致病基因及夫妻二人子代再發耳聾風險，并給出子代出生缺陷防控方案。④告知相關檢測費用偏貴，且不能完全保證能夠明確致病基因與遺傳方式。

4 基因檢測結果分析

患者（先證者）遺傳病基因檢測 NGS測序結果：檢出 1 個致病變異。

對先證者進行了檢測范圍內的共 20000 個遺傳性疾病基因組合外顯子及其鄰近±10bp 內含子進行了檢測，本次檢測發現GJB2基因存在1個致病突變。GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs），純合移碼突變；綜合判定為致病變異，GJB2 c.235del 變異為導致常染色體隱性耳聾的常見致病變異。

先證者父母及妹妹行家系驗證，證實父母為GJB2_ex2 c.235del（p. Leu79fs）雜合突變攜帶，其妹妹為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）純合突變患者。

5 第二次遺傳咨詢

5.1 向患者（先證者）解讀報告結果：綜合臨床表型、基因檢測及家族史，受檢者為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）純合突變患者，證實家族性耳聾致病病因，分別來自患者父母，常染色體隱性耳聾 1A 型，為AR遺傳。先天性耳聾為常染色體隱性遺傳病，患者同胞有25%發病風險，25%為正常個體，50%為GJB2_ex2 c.235del（p.Leu79fs）雜合突變攜帶。

5.2 向患者妻子解讀報告結果：結合臨床表型、基因檢測結果，考慮受檢者致病基因為GJB2與USH2A雙重所致可能。因無家系驗證，無法確定致病基因來源。

6 建議

6.1 根據該基因檢測結果，明確先證者家族性耳聾為AR遺傳方式，建議先證者二妹盡快行耳聾基因測序檢測[1]。

6.2 先證者夫妻子代發生耳聾風險極高，理論大于50%，75%概率可能再發耳聾；考慮耳聾為非致死性畸形；處理：①第三代試管輔助生殖技術，胚胎植入前遺傳學篩查；②自然受孕，于18周后盡早行羊水穿刺產前診斷。

6.3 先證者小妹妹，婚前建議其配偶查耳聾基因測序。

7 總結

通過系統的孕前遺傳咨詢與遺傳基因檢測，明確了診斷、病因、遺傳方式；通過孕前耳聾基因篩查，為先證者夫妻生育一個聽力正常的寶寶提供了理論指導，為該致病基因在家族中阻斷提供了可能。同時，為先證者妹妹婚育提供了理論依據，避免耳聾患者在家族子代中再次出現，對出生缺陷防控具有重要意義。

參考文獻

[1] 唐曉惠，徐建民，林炳柱，等.耳聾基因檢測在孕前與產前診斷的應用價值[J].實用醫技雜志，2021，28（5）：583-585.